Cada Vez Más Evidencias Confirman que No hay un Mayor Riesgo de Insuficiencia Cardíaca asociado a los Fármacos Antidiabéticos basados en la Incretina
Un nuevo
estudio observacional sugiere que los fármacos basados en la incretina para el
tratamiento de la diabetes mellitus no aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca
comparados con las combinaciones que se usan, habitualmente, de fármacos
antidiabéticos. La ausencia de daños fue evidente cuando los investigadores
analizaron, aisladamente, los riesgos de insuficiencia cardíaca con los
inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y los análogos del péptido 1 análogo
del glucagón (GLP-1), así como cuando estratificaron el uso de agentes en pacientes
con y sin insuficiencia cardíaca.
El Mensaje Según Benjamin Scirica si hay una señal, el riesgo de insuficiencia cardíaca con fármacos antidiabéticos basados en la incretina es pequeño y probablemente no afecte a los pacientes en quienes suelen usarse los fármacos. |
Los resultados ofrecen cierta tranquilidad para ambos tipos de fármacos, sobre todo los inhibidores del DPP-4 desde que aparecieron las primeras señales de alarma de insuficiencia cardíaca en el SAVOR-TIMI 53 (Evaluación con Saxagliptina de los Resultados Vasculares Registrados en pacientes con Diabetes-Trombolisis en Infartos de Miocardio 53), un extenso estudio de resultados cardiovasculares.
“Es importante recordar que todos los fármacos tienen beneficios, riesgos y un cierto componente de incertidumbre,” dijo el investigador principal Dr. Kristian Filion (Hospital General Judío, Montreal, Canadá) a TCTMD. “A medida que vamos teniendo más y más evidencias, vamos ofreciendo más garantías y disipando la incertidumbre que rodea a la insuficiencia cardíaca.”
Publicado el pasado 23 de marzo de 2016, en el New England Journal of Medicine, el estudio observacional retrospectivo incluye a casi 1.5 millones de sujetos de 6 grandes cohortes de pacientes de Canadá, EE.UU. y Reino Unido. De estos, 29.741 fueron hospitalizados por presentar insuficiencia cardíaca, lo que supone un índice de incidencia de 9.2 episodios por cada 1.000 personas/año.
Entre pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca, el uso de fármacos basados en la incretina no se asoció a un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca comparado con los pacientes que tomaban dos o más combinaciones de fármacos antidiabéticos. Asimismo, cuando los investigadores estratificaron los resultados según el tipo de fármaco, no hubo ninguna señal de insuficiencia cardíaca entre los pacientes que tomaban inhibidores de la DPP-4 o análogos del receptor del GLP-1.
Hospitalizaciones por Insuficiencia Cardíaca en Pacientes Sin Antecedentes de esta Patología
|
Pacientes Caso (n = 23.205) |
Controles (n = 435.777) |
CRI Ajustado (IC del 95%) |
≥ 2 Antidiabéticos Orales |
13.6% |
11.9% |
1.00 (referencia) |
Fármacos basados en la Incretina |
10.6% |
9.8% |
0.82 (0.67-1.00) |
Inhibidores de la DPP-4 |
9.6% |
8.9% |
0.84 (0.69-1.02) |
Análogos del GLP-1 |
1.0% |
0.9% |
0.95 (0.83-1.10) |
Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos: DPP-4: dipeptidil peptidasa 4; GLP-1: péptido 1 análogo al glucagón.
Cuando los investigadores analizaron, solo, a pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca, los resultados tampoco revelaron nexo alguno entre el uso de tratamientos basados en la incretina y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Una vez más, estos resultados fueron similares cuando se estratificaron por el tipo de fármaco.
Los tratamientos basados en la incretina suelen prescribirse como tratamientos de 2ª o 3ª línea en pacientes con diabetes tipo 2, si bien su uso ha aumentado “exponencialmente” durante los últimos años, según Filion. Durante el estudio, a aproximadamente el 12% de los pacientes con diabetes tipo 2 les fue recetado un agente basado en la incretina, siendo la mayor parte de estos inhibidores de la DPP-4. En comunicación con TCTMD, Filion dijo que la señal de riesgo con respecto a las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca fue inesperada en el SAVOR-TIMI 53, lo que hizo que la seguridad se convirtiese en un punto principal para médicos e investigadores.
Un Poco de Historia
In el SAVOR-TIMI 53, que incluyó a más de 16.000 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (o en alto riesgo de enfermedad cardiovascular), el uso del inhibidor de la DPP-4, saxagliptina, (Onglyza, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca) se asoció a un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca del 27%.
El Dr. Benjamin Scirica (Hospital Brigham de Mujeres de Boston, MA), director del estudio SAVOR-TIMI 53, también dijo a TCTMD que el hallazgo en torno a la insuficiencia cardíaca fue inesperado, teniendo en cuenta que los investigadores habían anticipado, basándose en anteriores datos clínicos y preclínicos, que la clase de fármaco podría ofrecer cierta protección frente a los episodios cardiovasculares. Al final, el ensayo reveló que la saxagliptina no aumentó ni redujo el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares isquémicos, si bien el riesgo de insuficiencia cardíaca, un punto final secundario predefinido, les embarcó en una expedición de dos años de duración para determinar si el hallazgo era algo real, cuáles podrían ser los mecanismos que estarían actuando y si había, o no, una población de pacientes en especial situación de riesgo.
“La respuesta rápida a gran parte de este trabajo es que no fuimos capaces de identificar ningún mecanismo ni ninguna población de pacientes en quienes la saxagliptina fuese más o menos propensa a provocar insuficiencia cardíaca,” dijo. “Y creo que todavía nos queda la duda de si fue un hallazgo fruto del azar o un hallazgo de verdad. Hoy por hoy no podemos decir que fuera fruto del azar.”
A diferencia del SAVOR-TIMI 53, el estudio EXAMINE (Evaluación de los Resultados Cardiovasculares con Alogliptina versus Estándar de Cuidados en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 y Síndrome Coronario Agudo) no reveló un riesgo de insuficiencia cardíaca, si bien las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca fueron numéricamente más altas entre pacientes tratados con alogliptina (Nesina, Takeda Pharmaceuticals). En el estudio TECOS con sitagliptina (Januvia, Merck), tampoco se observó señal alguna de mayor riesgo de insuficiencia cardíaca o de episodios cardiovasculares con el tratamiento.
Scirica dijo que el estudio SAVOR-TIMI 53 ha suscitado recelos sobre la clase del fármaco y aunque los tres estudios más importantes sobre resultados cardiovasculares que pusieron a prueba diferentes inhibidores de la DPP-4 van todos en diferentes direcciones, sospecha que la magnitud del riesgo, si es que es real, probablemente sea muy pequeña. Además, la preocupación sobre la insuficiencia cardíaca es menor ya que lo fármacos se están utilizando en pacientes de menor riesgo que los aleatorizados en el TECOS, el SAVOR y el EXAMINE, todos ellos ensayos que incluyeron a pacientes víctimas de SCA (síndromes coronarios agudos) o de alto riesgo diabético desde, al menos, diez años.
“Estos pacientes en quienes la diabetes debuta muy tarde así no alude al paciente más joven y que no padece enfermedad cardiovascular ni factores de riesgo y que, quizá, solo padeció diabetes durante uno o dos años,” dijo Scirica. “En esa población, estos son una clase de fármacos muy bien tolerados. Hay muy pocos efectos secundarios. Es un modesto fármaco reductor de los niveles de glucosa. En este sentido las personas parecen estar utilizándolo apropiadamente sin tener muchas dudas.”
¿Cómo se Utilizan los Agentes Fuera de los Ensayos Aleatorizados?
Otros investigadores también han intentado estudiar el asunto de la seguridad. La Dra. Alison Goldfine (Centro Joslin para la Diabetes, Boston, MA) y otros publicaron datos el año pasado de una base de datos comercial de reclamaciones de aseguradoras que analizó los resultados cardiovasculares de pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4. Goldfine dijo a TCTMD que su trabajo también se centró en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y descubrió resultados muy similares a los del estudio aparecido en el NEJM: el uso de un inhibidor de la DPP-4 no aumentó el riesgo de sufrir episodios cardiovascular, incluida la insuficiencia cardíaca.
En comunicación con TCTMD, Scirica dijo que hay que tener en cuenta unas cuantas advertencias cuando hablamos de estudios observacionales, incluida la posibilidad de factores de confusión residuales en los que los pacientes más jóvenes y más sanos de riesgo bajo de padecer insuficiencia cardíaca podrán ser tratados con inhibidores de la DPP-4. Aunque los análisis observacionales son algo tranquilizadores, no superan las evidencias que se desprenden de los ensayos controlados aleatorizados.
“Supongamos que hubiésemos hecho esto de otra forma, donde esto se publicó primero y que todo el mundo hubiese dicho, ‘Genial, estos fármacos parecen reducir el riesgo de padecer insuficiencia cardíaca,” dijo Scirica. “Y que luego hubiesen aparecido tres extensos ensayos aleatorizados que hubiesen confirmado que no se observó diferencia alguna y que quizá incluso las cosas no salieron demasiado bien con uno de ellos; todo el mundo diría que éste no fue más que otro ejemplo de tratamiento de sustitución hormonal. Los ensayos aleatorizados han de superar eso.
Un extenso ensayo de resultados que puso a prueba al antagonista del receptor del GLP-1 lixisenatide (Lyxumia, Sanofi) se publicó el año pasado y los investigadores revelaron que el fármaco tenía un efecto neutro sobre los episodios cardiovasculares, incluida la insuficiencia cardíaca. Hace tan solo unas semanas, Novo Nordisk hizo públicos los resultados del ensayo LEADER, un extenso estudio de resultados cardiovasculares de pacientes tratados con liraglutide (Victoza). En ese ensayo, el uso de un agonista del receptor del GLP-1 redujo notablemente el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares, un compuesto de muerte cardiovascular, IM no fatales y ACV nofatales, en pacientes con diabetes tipo 2. Los resultados completos del LEADER se harán públicos el próximo mes de junio en las Sesiones Científicas de la Asociación Americana de la Diabetes.
Scirica dijo que aunque los inhibidores de la DPP-4 y los análogos del GLP-1 se consideran fármacos basados en la incretina, sus mecanismos de acción son muy distintos. Los primeros datos extraídos de los estudios realizados con con análogos del GLP-1, sobre todo los positivos resultados del LEADER, sugieren que hay algo distinto en estos agentes.
Fuente:
- Filion KB, Azoulay L, Platt RW, et al. A multicenter observational study of incretin-based drugs and heart failure. N Engl J Med. 2016;Epub ahead of print.
Declaraciones:
- Este estudio viene avalado por una beca de investigación de los Institutos Canadienses de Investigación Sanitaria así como por la Fundación de Investigación Sanitaria de Quebec.
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Michael O’Riordan is the Managing Editor for TCTMD. He completed his undergraduate degrees at Queen’s University in Kingston, ON, and…
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