Denervación Renal 2.0: Marcando el Camino de la Recuperación Tras el Symplicity HTN-3
La 1ª Parte analizó la conmoció que ha provocado en el campo de la denervación renal el fracaso del ensayo Symplicity HTN-3. En esta 2ª Parte, los expertos ofrecen ideas para revivir el tratamiento transcatéter.
Ahora que el fracaso del Symplicity HTN-3 ha pasado y nos vamos alejando, un poco, de esa aura mística que provocaba la denervación renal como un excelente tratamiento transcatéter contra la hipertensión resistente, algunos expertos empiezan a ver un efecto beneficioso: la exposición a lagunas críticas en ciertos puntales científicos en este campo.
“Toda la experiencia es una llamada a revisitar la patofisiología de la denervación renal como intervención y la traducción biológica entre la ablación por catéter de los nervios de la arteria renal y el descenso del impulso simpático y de la presión arterial ,” aseguró el Dr. David E. Kandzari, del Instituto Cardiológico Piedmont (Atlanta, GA), en entrevista telefónica concedida a TCTMD.
En comunicado de prensa que alude al análisis que hizo público en EuroPCR 2014 sobre los predictores de la denervación a partir del registro Global Symplicity, el Dr. Felix Mahfoud, del Hospital Universitario Saarland (Hamburgo, Alemania), dijo, “quizá nos estemos alejando del Symplicity hacia una posición más compleja, en lo referente a cómo liberamos la energía y de cuáles son los puntos dulces de la denervación renal.” Además, “quizá haya una curva de aprendizaje para la denervación renal; todavía tenemos mucho que aprender y mucho que entender,” añadió.
Un ejemplo es cómo está evolucionando la forma que tenemos de entender la distribución de los nervios renales y su variabilidad, lo cual podría acarrear una denervación desigual a pesar de una aplicación consistente de la energía.
A diferencia de lo que ocurría en la práctica clínica al principio, ahora la investigación en este campo sugiere que las ablaciones deberían de concentrarse en un punto distal al ostium de la arteria, dijo el Dr. Thomas F. Lüscher, del Hospital Universitario de Zurich (Suiza), en una entrevista telefónica. Otro asunto sin resolver, dijo el Dr. Krishna J. Rocha-Singh, del Instituto Vascular Prairie (Springfield, IL), a TCTMD es la profundidad de los nervios en la adventicia y, por tanto, la energía que se necesita para una ablación adecuada de los mismos.
El hecho de que más de 15.000 personas se hayan sometido a esta intervención sin que estos problemas se hayan definido mejor revela “hasta qué punto la práctica de la denervación renal ha dejado atrás a la ciencia,” comentó el Dr. Kandzari.
Necesitamos Sin Falta un Marcador Eficaz y una Mejor Selección de Pacientes
La falta de una lectura intraoperatorio del impacto de la denervación renal a la hora de guiar a los operadores en la aplicación de las ablaciones se reconoce, por casi todos los expertos, como el talón de Aquiles de este tratamiento en estos momentos.
En estudios preclínicos y pequeños estudios clínicos, los descensos en la tasa de excedente de norepinefrina y la actividad del sistema nervioso simpático muscular guardaron relación con el grado de denervación. Más recientemente, la sensibilidad barorrefleja cardíaca y los niveles en suero de moléculas específicas de adhesión celular, por ejemplo, se han propuesto como posibles biomarcadores de eficacia. Hasta la fecha, no obstante, ninguno de estos candidatos, incluidas varias técnicas de imágenes han sido validados, independientemente, y la mayoría son poco prácticos desde el punto de vista clínico, explica el Dr. Kandzari.
Otro obstáculo a la hora de demostrar la eficacia de la denervación es la incapacidad de predecir qué tipos de hipertensión resistente, además de una presión sistólica basal muy alta, son más o menos propensos a responder, de forma evidente, a la denervación.
Esta variabilidad en la respuesta sugiere que en algunos pacientes la sobreactividad simpática juega un papel subordinado en la hipertensión, minando las posibilidades de la denervación a la hora de ofrecer un efecto incremental. Semejante fenotipo, propuso el Dr. Rocha-Singh, podrían ser pacientes con hipertensión severa de carácter crónico y con una mala compliancia vascular.
Una estrategia propuesta para darle la vuelta a las probabilidades en favor de la denervación es restringir la inscripción del estudio a aquellos subgrupos que revelaron señales de un cierto beneficio en el Symplicity HTN-3, tales como los pacientes afroamericanos. No obstante, el Dr. Lüscher sugirió aleatorizar a pacientes afroamericanos y caucásicos, por separado, en un ensayo dotado de las herramientas de análisis necesarias, para posibilitar una valoración predefinida del efecto diferenciador de la denervación-
No obstante, en entrevista telefónica con TCTMD, el investigador co-principal del Symplicity HTN-3, Dr, Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, Massachusetts) se mostró escéptico a la hora de separar distintos subgrupos, advirtiendo que los descensos de la presión arterial ambulatoria no son relevantes en ninguno de dichos subgrupos.
Una forma de evitar repetir el fracaso del Symplicity HTN-3 es relajar sus estrictos criterios de inclusión. El hecho de que muchos participantes seguían un régimen insostenible de 5 o más fármacos provocó un cambio en la adherencia, lo cual, a su vez, empañó los resultados, aseguran. El ensayo quizá “se extralimitó en el tipo de paciente objeto de estudio,” añadió el Dr. Rocha-Singh, que dijo que “tenemos que empezar a inscribir a poblaciones de pacientes que sigan regímenes estables de tratamiento, ya sean estos estables e inconsistentes o estables y consistentes.”
En este sentido, el Dr. Bhatt sugirió que “un test más justo de la denervación renal sería realizar dicho test con independencia del tratamiento de base de cada paciente.” Se da la causalidad de que los investigadores del Symplicity consideraron este abordaje, dijo, pero luego lo descartaron ya que les preocupaba que si la denervación resultaba efectiva, la FDA, terceros pagadores y los expertos en hipertensión preguntarían por qué habría de usarse un tratamiento caro e invasivo en pacientes que podrían haber logrado descensos similares de la presión arterial con solo tomar su medicación.
Otra posible población del estudio podría ser la de pacientes con hipertensión moderada, a tratamiento con menos fármacos, observó el Dr. Bhatt, que añadió que el Symplicity HTN-4, suspendido en la actualidad, iba orientado hacia esos pacientes. En un diseño farmacológio, los fármacos antihipertensivos podrían “haberse eliminado” antes de que los participantes empezaran a tomar un régimen estable, propusieron el Dr. Rocha-Singh y otros, pudiéndose hacer seguimiento de la adherencia a dicho tratamiento mediante diarios de pacientes, recuentos de comprimidos o mediante la monitorización de los metabolitos de los fármacos en orina y sangre.
No obstante, advirtió el Dr. Bhatt, esta estrategia podría reducir el efecto potencial de la denervación ya que la presión sistólica basal alta es el predictor más sólido de respuesta. Cuando menos, el umbral de éxito para un descenso de la presión arterial quizá hubiese que bajarlo para aquellos pacientes que sufren hipertensión moderada, observó el Dr. Rocha-Singh
Otros buenos candidatos para un ensayo aleatorizado podrían ser pacientes no adherentes con hipertensión no controlada víctimas de crisis hipertensivas de carácter grave, añadió el Dr. Bhatt.
Con 2 Fallos estás Fuera
Todos los expertos entrevistados coincidieron en que el siguiente ensayo norteamericano que se realice, llegado el caso, tendrá lugar en el marco de un diseño controlado-simulado, sobre todo, desde que el Symplicity HTN-3 resultó negativo. Por otro lado, la presión que tendrán los futuros investigadores para ‘que todo salga bien’ será considerable ya que otro fracaso en un ensayo controlado-simulado bien diseñado sería el final para el tratamiento de denervación renal, predijo el Dr. Bhatt. El escepticismo lo inundaría todo y la financiación de la industria desaparecería, advirtió.
En lo positivo, dijo el Dr. Bhatt, “el Symplicity HTN-3 ha limpiado el camino. Esto debería facilitar, algo, las cosas, para los investigadores futuros.” Y con mejoras en la técnica, la tecnología y el diseño del estudio, el siguiente ensayo tiene más probabilidades de tener éxito, comentó el Dr. Rocha-Singh.
La mayoría de compañías farmacéuticas del mercado que fabrican dispositivos para intervenciones de denervación renal, Medtronic, Boston Scientific y St. Jude, siguen adelante aunque “en modo ralentizado,” dijo el Dr. Martin B. Leon, del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY), en entrevista telefónica concedida a TCTMD.
“No se están precipitando en la realización de ensayos clínicos. Lo que están haciendo es estudios adicionales para intentar entender si su tecnología ha de optimizarse y están volviendo a analizar las métricas del diseño del estudio,” añadió, advirtiendo que, a partir del próximo 26 de junio de 2014, trabajarán, conjuntamente, con la FDA para intentar satisfacer las futuras necesidades de la investigación clínica en este campo.
Entre tanto, Symplicity HTN-3 ha causado “daños colaterales,” ya que muchos ensayos han sido suspendidos y compañías que está empezando y pequeñas compañías sin muchos recursos han empezado a desaparecer de escena, observó el Dr. Rocha-Singh
En Europa Hay Escepticismo y Cierta ‘Inseguridad’
A resultas del Symplicity HTN-3, La Sociedad Europea de Hipertensión ha emitido un comunicado asegurando que la respuesta a los hallazgos negativos de este ensayo “no debería de ser abandonar el abordaje de denervación renal, sino realizar más estudios de alto calado científico que arrojen nuevas evidencias sobre su postura global en el manejo de la hipertensión resistente.”
No obstante, el Dr. Lüscher dijo que el ensayo ha tenido un impacto siniestro en Europa, donde se ha instalado, ya, una sensación de ‘inseguridad.’
“No es tan negativo como para parar máquinas y no es lo bastante positivo como para dejarlo correr,” advirtió. Tanto médicos como pacientes tienen ahora inseguridades a la hora de enfrentarse a esta intervención y los especialistas en hipertensión son ahora más reacios a derivar a sus pacientes, dijo. Además, la financiación de la industria de ensayos e innovaciones técnicas en materia de dispositivos ha caído drásticamente.
El Dr. Lüscher, co-responsable de una detallada crítica del Symplicity HTN-3 publicada en el European Heart Journal en mayo de 2014, sostuvo que aunque su diseño fue riguroso, la forma en la que éste se desarrolló fue “un lío”, principalmente por la falta de experiencia de los operadores con esta intervención.
“Yo les digo a mis pacientes que nuestra experiencia es totalmente distinta,” dijo. Además, “si la denervación no funciona, tal y como sugiere el Symplicity HTN-3, esto anula toda experiencia previa,” dijo, añadiendo que la simpatectomía sí es una prueba de principio. En la década de 1950, esta intervención quirúrgica logró reducir, drásticamente, la presión arterial, aunque terminó descartándose por los severos efectos secundarios que acarreaba.
Hoy en día, la decisión de realizar una intervención de denervación renal, sobre todo en un determinado tipo de paciente cuya hipertensión arterial está, parece razonable, dado que la intervención ha demostrado, una y otra vez, ser segura y, al menos, arroja signos de eficacia, según el Dr. Bhatt que advirtió, no obstante, que una ablación agresiva podría tener un efecto compensatorio seguro.
“De alguna forma me satisface saber que se está haciendo un seguimiento adecuado de los pacientes en materia de seguridad y eficacia,” dijo. “Mi propio sesgo es aleatorizar siempre en la medida de lo posible ya que eso ofrece el mayor nivel de certidumbre de que algo está funcionando, está saliendo bien, aunque seguir a los pacientes en los registros es, también, una buena segunda opción.”
Asimismo, el Dr. Leon dijo que los datos de seguridad tanto del registro Global Symplicity como de los ensayos aleatorizados son “muy poderosos,” añadiendo, “te da la confianza que necesitas para creer que la probabilidad de que estés perjudicando a un paciente es muy, muy baja…Con una buena técnica de seguimiento, creo que es aceptable seguir permitiendo el uso de la intervención en pacientes.”
El Impacto de la Tecnología
Por su parte, el Dr. Kandzari predijo que el Symplicity HTN-3 “frenará la evolución de la tecnología, ya que la principal carga tanto para la industria como para la comunidad clínica será demostrar la eficacia clínica y garantizar la seguridad con las tecnologías existentes. Los cambios en los diseños de las distintas versiones o iteraciones serán mínimos.”
Las tecnologías de nueva generación probablemente no supongan una diferencia incremental, añadió el Dr. Leon, que advirtió, no obstante, que algunos de los nuevos dispositivos están consiguiendo que la técnica dependa cada vez menos del operador.
El Dr. Lüscher observó que aunque la aplicación cuestionable del catéter Symplicity fue un fracaso, resulta difícil demostrar que la denervación renal per ser no funciona. La técnica óptima con otros dispositivos de radiofrecuencia, incluidos diseños bipolares, bien podría ser más efectiva, y es importante tener una mentalidad abierta sobre otros métodos de denervación en fase de investigación tales como las ecografías ex vivo, la ablación química basada en catéteres y la crio-ablación. “Tendremos que esperar a ver si algunas de estas tecnologías destaca sobre las demás de forma notable,” comentó el Dr. Leon.
El Futuro
“Yo creo que el punto de partida…ha de ser saber que tenemos un ensayo negativo entre manos,” dijo el Dr. Bhatt. “Hemos de volver a la casilla de salida y ver si la denervación renal funciona en lugar de suponer que hay algún error en el Symplicity HTN-3, bien sea en los operadores o en los pacientes.” El argumento de que la denervación renal es efectiva “en las manos adecuadas” es irrefutable aunque no es tan sólido desde el punto de vista científico, dijo.
“Quizá hemos aprendido más del Symplicity HTN-3 que todo lo que sabíamos hasta entonces sobre este campo, sencillamente gracias al tamaño de su muestra,” concluyó el Dr. Kandzari. “No obstante, esto nos recuerda que los conocimientos que tenemos son bastante limitados.”
Resulta difícil predecir en qué afectará este ensayo al campo de la denervación renal. “El efecto neto, en mi opinión, es que nunca ha habido un interés tan grande por este campo como hay ahora,” dijo el Dr. Bhatt, que añadió que “no cabe duda de que todavía tenemos muchas preguntas que contestar.”
Asimismo, el Dr. Rocha-Singh sugirió que cuando una tecnología potencialmente tan transformadora como lo es la denervación renal entra en conflicto directo con un ensayo negativo, vale la pena reflexionar sobre cómo han gestionado los médicos la enrevesada historia de otros dispositivos médicos innovadores, como algunos de los primeros stents que aparecieron en el mercado. “No hemos de tirarlo todo por la borda porque haya un ensayo fallido,” concluyó. “Lo que hemos de hacer es volver a estudiarlo y analizamos la situación. El problema de la hipertensión resistente es demasiado grave como para ignorarlo.”
Nota: El Dr. Leon es profesor universitario miembro de la Fundación para la Investigación Cardiovascular (CRF), que dirige y opera la plataforma digital TCTMD.
Declaraciones:
- Symplicity HTN-3 está financiado por Medtronic.
- El Dr. Bhatt dijo haber sido investigador co-principal del Symplicity HTN-3 y ser miembro de la Junta para la Monitorización de la Seguridad y los Datos del ensayo EnligHTN, financiado porSt. Jude.
- El Dr. Kandzari dijo haber recibido financiación de Abbott Vascular, Boston Scientific y Medtronic, honorarios como consultor de Boston Scientific y Medtronic y ser co-investigador principal del Symplicity HTN-4 (suspendido, en la actualidad).
- El Dr. Lüscher dijo ser consultor de Boston Scientific, Medtronic y St. Jude Medical.
- El Dr. Leon dijo haber pertenecido al comité ejecutivo del Symplicity HTN-3 y ser investigador co-principal del ensayo Vessix, que se publicará próximamente, y que está financiado por Boston Scientific.
- El Dr. Rocha-Singh dijo haber sido consultor de Boston Scientific y Medtronic.
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