Documento Examina las Diferencias que existen entre Estudios Observacionales y Aleatorizados del Cierre del PFO

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Cuando los resultados del ensayo CLOSURE I se anunciaron en 2010, a muchos les sorprendió que el cierre del óvalo del foramen patente (PFO) percutáneo no fuera mejor que el mejor tratamiento médico a la hora de prevenir episodios cardiovasculares en pacientes con un PFO. Parte de esta sorpresa se debió al extenso cuerpo de datos observacionales existente que sugería que, de hecho, había algún beneficio. En una revisión de estos estudios, publicada en Internet el pasado 15 de diciembre de 2011, previo a su edición impresa en Stroke, los investigadores intentan explicar los resultados contradictorios y advertir contra el exceso de confianza generado por la evidencia derivada de estudios observacionales.

El CLOSURE I es el primer ensayo completo, controlado y aleatorizado que compara la seguridad y eficacia del cierre percutáneo del PFO y el tratamiento médico para prevenir AIT y ACV en pacientes con PFO. Incluyó a 800 pacientes con ACV o AIT criptogénico que fueron tratados de un cierre de PFO con uno de estos dispositivos de cierre (StarFlex o NMT Medical) más 325 mg de aspirina o anticoagulante y/o 325 mg de aspirina (brazo médico). Los índices de episodios calculados a 2 años vista fueron del 6% en el brazo médico y del 2% en el brazo del dispositivo. El estudio arrojó evidencias sólidas de que el cierre con el dispositivo percutáneo no supera al mejor tratamiento médico en lo que a prevención de ACV recurrentes y mortalidad se refiere.

Para el nuevo estudio, el Dr. David M. Kent, del Centro Médico Tufts (Boston, MA) y su equipo de investigadores indagaron en la literatura médica hasta localizar 52 estudios de un único brazo y 7 estudios comparativos no aleatorizados de pacientes con posible embolismo paradójico (incluidos ACV y AIT criptogénicos) que analizaban el tratamiento médico o el cierre percutáneo del PFO.  Se llevó a cabo un meta-análisis para determinar los índices de incidencia de episodios cerebrovasculares recurrentes.

In the observational studies, the incidence of recurrent stroke was much lower with closure vs. medical therapy. In these studies, medical treatment also was associated with a higher incidence rate of TIA and the composite of all ischemic cerebrovascular events compared with closure (table 1).

En los estudios observacionales, la incidencia de ACV recurrentes fue mucho más baja con el cierre que con el tratamiento médico. Comparado con el cierre, en estos estudios, el tratamiento médico también se asoció a un mayor índice de incidencia de AIT y de un compuesto de todos los episodios cerebrovasculares isquémicos (gráfico 1).

Gráfico 1. Estudios Observacionales

Además, un meta-análisis limitado a los 7 estudios comparativos reveló que el cierre se asoció a un descenso del índice de incidencia de ACV, de casi el 81%, comparado con el tratamiento médico (0.19; IC del 95% 0.07-0.54). 

Sin embargo, en el ensayo aleatorizado CLOSURE I, no se observó diferencia alguna entre el brazo del cierre y el del tratamiento médico para estos resultados (gráfico 2).

Gráfico 2. Estudio Aleatorizado (CLOSURE 1)

Los datos observaciones y aleatorizados que compararon los tratamientos médicos fueron consistentes, en cambio, a la hora de sugerir que los anticoagulantes son superiores a los antiplaquetarios para prevenir la recurrencia de ACV (cociente de tasas de incidencia 0.42; IC del 95% 0.18-0.98).

Intentando Entender la Discrepancia

Según el Dr. Kent y su equipo, la discrepancia entre los estudios observacionales y el ensayo aleatorizado “podría ser reflejo de las limitaciones inherentes que tiene la evidencia observacional.”

Por ejemplo, añaden, la confusión por indicación podría haber creado poblaciones que no son comparables entre sí ni en el brazo médico ni en el de cierre. De ahí que “grupos no aleatorizados de pacientes podrían variar en la distribución de factores que determinan tanto la probabilidad de que el episodio índice sea secundario al PFO, como el riesgo de episodio recurrente.”

Otra cuestión, aseguran, es que la capacidad de los meta-análisis para analizar la modificación de los efectos usando promedios de las características del paciente, a nivel de estudio, es limitada. Otros sesgos que podrían afectar a los estudios observacionales son:

• Diferente intensidad de seguimiento o índices de abandono de los pacientes tratados de modo invasivo y de los que reciben tratamiento médico. 
• Tiempo de inicio no uniforme. 
• Diferencias en la calidad y rigurosidad de los análisis de seguimiento. 

El sesgo de información también podría jugar un papel importante, ya que los resultados no favorables tienen menos posibilidades de ser publicados, sobre todo, si aluden a investigaciones de un único centro. El meta-análisis llevado a cabo por el Dr. Kent y su equipo halló evidencias de sesgo de determinación de ambos resultados distintos (probabilidad más alta de que el seguimiento de los pacientes a tratamiento médico lo hiciera un neurólogo, no así el seguimiento de los pacientes sometidos al cierre percutáneo) y sesgo de publicación entre los estudios de cierre. 

Sin embargo, el Dr. Kent y su equipo dicen que no descartan la posibilidad de que los beneficios del cierre del PFO sean evidentes con sólo hacer un seguimiento más a largo plazo que el seguimiento hecho en el CLOSURE I.

 ”El seguimiento de 2 años del CLOSURE I podría no haber bastado para capturar, al 100%, el beneficio que arrojó la intervención, razón por la cual una nueva valoración, después de acumular otra persona-tiempo, podría estar garantizada,” añaden.

Lecciones para el Futuro

En líneas generales, el Dr. Kent y su equipo creen que las discrepancias observadas entre los estudios observacionales y el ensayo aleatorizado en lo que al cierre del PFO se refiere, ponen de manifiesto “los riesgos de un cierto exceso de confianza en las evidencias observacionales, sobre todo, cuando los ensayos controlados aleatorizados son factibles y están plenamente justificados, en el plano ético.”

 Aunque el CLOSURE I no da una respuesta concluyente, el intervalo de confianza del efecto del tratamiento fue amplio y no excluye la magnitud de los efectos que podrían ser relevantes, a nivel clínico, sí pone en duda la validez del extenso cuerpo de evidencias observacionales encontradas,” aseguran.

Los más de 7.000 pacientes con ACV criptogénicos que tenían un PFO cerrado en los ensayos observacionales son sólo una pequeña fracción de los pacientes tratados, advierten. Pero “si, en cambio, esta muestra se hubiese recogido en ensayos controlados, aleatorizados bien diseñados, entonces es probable que, ahora, supiésemos, ya, cuál es la mejor forma de prevenir ACV recurrentes en esta población.”

Fuente:
Kitsios GD, Dahabreh IJ, Abu Dabrh AM, et al. Patent foramen ovale closure and medical treatments for secondary stroke prevention. A systematic review of observational and randomized evidence. Stroke. 2011:Epub ahead of print.

Declaraciones:

• Este estudio está copatrocinado por subvenciones del Centro Nacional de Recursos para la Investigación de EE.UU. y de los Institutos Nacionales para el Estudio de los Accidentes Cerebrovasculares. 
• El Dr. Kent dice trabajar en calidad de asesor para Gore Associates. 

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