¿Dolor Muscular Secundario a las Estatinas? Según el Análisis GAUSS-3 Podría ser Genético

NUEVA ORLEANS, LA—En el estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de pacientes incapaces de tolerar las estatinas por sufrir episodios adversos musculares, los investigadores han identificado nuevas ubicaciones asociadas a un mayor riesgo de síntomas musculares secundarios a las estatinas, así como un polimorfismo nucleótido simple (PNS) asociado a un menor riesgo.

El estudio viene a aportar datos científicos al debate sobre dolor muscular secundario al uso de estatinas, un debate centrado en si los síntomas de los pacientes son reales o imaginarios, o al menos son exagerados por los medios de comunicación que cubren los efectos secundarios de las estatinas.

En el análisis, se identificaron varias importantes asociaciones en todo el genoma, incluido un PNS localizado en los cromosomas (chr) 2q21, chr17q24 y chr21q22. Para los portadores de alelos de riesgo en el cromosoma chr21q22, se observó un menor riesgo de efectos secundarios asociados a las estatinas de, aproximadamente, el 50%, si bien los portadores de alelos de riesgo en los cromosomas chr17q24 y chr2q21 fueron más propensos a referir síntomas musculares asociados al uso de estatinas.

El estudio que incluyó a los sujetos inscritos en el GAUSS-3 y en otros estudios con el inhibidor de la proteína PCSK9 evolocumab (Repatha, Amgen), se hizo público la semana pasada en las Sesiones Científicas de 2016 organizadas por la Asociación Americana del Corazón (AHA) y celebradas en Nueva Orleans, LA.

El investigador principal, Dr. Erik Stroes (Cetro Médico Académico de Ámsterdam, Países Bajos), dijo que los pacientes de alto riesgo de sufrir episodios cardiovasculares son más propensos a interrumpir el tratamiento con estatinas tras experimentar síntomas musculares, lo cual aumenta su riesgo de muerte y otros resultados cardiovasculares.

En estudios observacionales, la prevalencia de efectos adversos musculares se han descrito en hasta el 15% de los pacientes tratados con estatinas, si bien estos índices son mucho más bajos y, a menudo, no más altos que los síntomas musculares en pacientes tratados con placebo, en ensayos clínicos aleatorizados. Un consistente hallazgo es que los índices de síntomas musculares asociados al uso de estatinas son más altos entre pacientes tratados con dosis más altas de estatinas. Como las concentraciones de estatinas en plasma se ven influidas por variantes genéticas, estas variaciones genéticas podrían, también, influir en la probabilidad de efectos secundarios asociados al uso de estatinas, dijo Stroes.

“El diagnóstico de los síntomas musculares asociados al uso de estatinas se basa, desgraciadamente, sólo en quejas subjetivas,” dijo Stroes. “La mayoría de pacientes no muestran subidas de los niveles de creatinina kinasa ni presentan ninguna otra anomalía en el laboratorio. Básicamente, los mecanismos patofisiológicos que contribuyen a los síntomas musculares asociados al uso de estatinas se desconocen.”

La Dra. Svati Shah (Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte), co-moderador de la sesión de la AHA titulada “Medicina de Precisión de Vanguardia,” dijo que es importante entender la biología del dolor muscular que no resulta en daños musculares documentados por enzimas. El miedo a desarrollar síntomas musculares, en ocasiones, desanima a los pacientes que empiezan su tratamiento para reducir sus niveles de colesterol LBD (lipoproteínas de baja densidad) a pesar de la clara necesidad médica que tienen de recibir este tratamiento. Añadió que puede llegar a ser difícil saber si el dolor muscular está causado por una determinada estatina y añadió que suele interrumpir el tratamiento para ver si remite el dolor.

“Éste es un gran problema para los pacientes y este estudio no sólo sugiere una predisposición genética sino que viene a confirmar que ésta puede ser una verdadera entidad biológica,” dijo a TCTMD.

Oportunidad con el Diseño del Estudio GAUSS-3

Stroes dijo que el estudio GAUSS-3 ofreció la oportunidad de analizar las variantes genéticas que contribuyen a los síntomas musculares asociados al uso de estatinas gracias al diseño único del ensayo. Aunque no existe ninguna prueba diagnóstica que permita confirmar los síntomas físicos, sólo se permitió a los pacientes del GAUSS-3 continuar en el ensayo si cursaban síntomas musculares secundarios al uso de atorvastatina y si no tenían efectos secundarios cuando cruzaban al otro brazo del ensayo y pasaban a tomar un placebo (ambos fueron experimentos de doble-ciego).

Los investigadores llevaron a cabo el GWAS en 149 sujetos que cursaron síntomas musculares mientras tomaban atorvastatina (pero no placebo) y en 17 sujetos con niveles de creatinina kinasa ciertamente altos. Los sujetos que tomaban una dosis alta de estatinas del RUTHERFORD-1 y 2 y LAPLACE-1, así como los sujetos sin síntomas musculares asociados al uso de estatinas del GAUSS-3 fueron el brazo de control.

En un modelo aditivo de los efectos genéticos, los sujetos portadores de los alelos para el PNS en las ubicaciones de los cromosomas chr2q21 y chr17q24 corrían entre 2.3 y 4.8 veces más riesgo de cursar síntomas musculares asociados al uso de estatinas que sujetos no portadores de estos alelos.

Durante la presentación, Stroes dijo que “analizando de cerca” el cromosoma chr21q22, aquel en el que los portadores de los alelos de riesgo acarreaban una menor incidencia de dolor muscular, varios genes asociados con esta región juegan un papel principal en la producción de energía mitocondrial. Otros genes de la región se han asociado a la enfermedad arterial coronaria y a los IM de aparición temprana. “Como se ha sugerido que las estatinas influyen en la función muscular, en parte, porque interfieren con la función mitocondrial, es tentador especular con la posibilidad de que los cambios operados en estos genes pudiesen asociarse tanto a las estatinas como a los síntomas musculares.”

“El camino que lleva desde un descubrimiento genético hasta el tratamiento médico es difícil y pedregoso.” Svati Shah

En lo que respecta al chr2q21, el gen MGAT5 que se halla en esta región es responsable de la codificación de una enzima implicada en la biosíntesis de diferentes glucoproteínas y polisacáridos. Se ha logrado demostrar que ratones con déficit del gen MGAT5 presentan un metabolismo de la glucosa deficitario, una menor musculatura esquelética, menos células satélite musculares y una pérdida de masa muscular acelerada, dijo Stroes.

En comunicación con TCTMD, Shah dijo que “el camino que lleva desde un descubrimiento genético hasta el tratamiento médico es difícil y pedregoso.” Cree que la identificación de los genes asociados a los síntomas musculares vinculados al uso de estatinas sería más útil si hubiese efectos diferenciales con diferentes estatinas. Por ejemplo, dependiendo de esta o aquella variante genética, un médico podría personalizar el tratamiento con estatinas atendiendo a la presencia o ausencia de un determinado gen.

“Lo que haría un flaco favor es si los pacientes usaran información genética para decidir no tomar estatinas, pues la penetrancia de estas variantes es variable, de ahí que incluso pacientes que portan la variante podrían llegar a tolerar el uso de estatinas,” dijo. Y viceversa, no portar una de las variantes genéticas no garantiza que el paciente no desarrollará dolor muscular inducido por el uso de estatinas. “Es por esto que yo no termino de ver un valor intrínseco en términos diagnósticos, más bien en términos de posibles tratamientos personalizados,” añadió Shah.

Una de las limitaciones del estudio GWAS es el no poder confirmar los resultados. Hasta la fecha, ningún otro ensayista ha realizado, nunca, un ensayo doble ciego, controlado por placebo de desafío con estatinas, lo que hace que la validación del PNS identificado sea difícil, concluyó Stroes. Otra limitación es que el análisis del GWAS se llevó a cabo, sólo, en sujetos de raza blanca, razón por la cual los resultados no son extrapolables a otros grupos étnicos.