El Controvertido Ensayo LIGHT Ahora Publicado No Arroja Luz sobre los Riesgos CV de Contrave

Los resultados “finales” de un estudio concluido prematuramente que estaba analizando el perfil de seguridad cardiovascular del fármaco para perder peso Contrave se han conocido ahora, pero después de toda la controversia surgida alrededor de este ensayo, los médicos no saben mucho más de si este fármaco supone un riesgo para pacientes obesos y con sobrepeso, es decir, precisamente aquellos pacientes para los que el fármaco está destinado.

LIGHT, el estudio de seguridad cardiovascular del fármaco para perder peso Contrave (Orexigen/Takeda Pharmaceuticals), una combinación de naltrexona/bupropión,se vino abajo tras un conflicto que se hizo público entre la dirección del estudio, los espónsores y la Administración norteamericana para el Control de Alimentos y Fármacos (FDA)

El Dr. Steven Nissen (Cleveland Clinic, OH), director del estudio, dijo que un segundo estudio es necesario para que dé las respuestas que el  LIGHT no pudo arrojar. “Pacientes y médicos han de ser conscientes de que la seguridad cardiovascular del fármaco sigue en estando en tela de juicio,” dijo a TCTMD.

La publicación del segundo, provisional, y final, análisis del ensayo LIGHT del pasado 8 de marzo de 2016 en la versión online del Journal of the American Medical Association supone el final de esta extraña saga, una en la que los investigadores del ensayo clínico y la FDA han castigado al espónsor del estudio por distribuir al público resultados provisionales y confidenciales y, luego, por decir que Contrave es beneficios a nivel cardiovascular con solo el 25% del ensayo completado.

Con todo esto como telón de fondo, el ensayo LIGHT se interrumpió prematuramente después de que los investigadores pensaran que el estudio se había visto comprometido y fuesen incapaces de dar resultados importantes a nivel clínico. Ahora, los investigadores de JAMA han publicado los resultados de un nuevo análisis realizado después de que el 50% de los episodios sobrevinesen dentro de un ensayo condicionado por los episodios. Representan el último análisis pre-especificado realizado por la Junta para la Monitorización y Seguridad de los Datos antes de la divulgación al público.

“Ésta es una situación extraña pero lo más importante es que esto no se convierta en un hábito,” aseguró el Dr. Joshua Sharfstein (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD) en un editorial que acompaña a la publicación de LIGHT, a TCTMD. “Cuando se planean estos estudios, debería permitirse que se completaran en sus propios términos. Lo que ha ocurrido aquí es una divulgación de datos que, básicamente, ha interferido en la realización del estudio.”

Fuera de las Sombras

El proceso de la FDA en el caso de Contrave siguió una ruta relativamente nueva en la que este fármaco para perder peso siguió un proceso rápido gracias a los positivos resultados que utilizaban puntos finales indirectos, en este caso la pérdida de peso, para pacientes considerados obesos o con sobre-peso y en alto riesgo de sufrir episodios cardiovasculares. Parecido a la ruta que se sigue con los fármacos anti-diabéticos, la aprobación dependía de un ensayo adicional a gran escala realizado para demostrar que este fármaco no aumentaba el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares adversos tales como IM o ACV. Este ensayo fue el LIGHT, un estudio de resultados cardiovasculares de no inferioridad controlado por placebo diseñado en parte para abordar las preocupaciones planteadas en los estudios de fase 3 que aseguraban que Contrave disparaba la frecuencia cardíaca y la presión arterial al tiempo que adelgazaba.

Par acelerar su aprobación, la FDA permitió que se realizara un análisis provisional del LIGHT después de que el 25% de los episodios recopilados descartaran un doble riesgo cardiovascular. Estos resultados debían de ser estrictamente confidenciales, estando los datos no ciegos solo disponibles para los empleados del espónsor al cargo de los requisitos regulatorios. Como para del mandato de la FDA para la aprobación de este fármaco, los investigadores también tendrían que descartar un mayor riesgo de sufrir episodios cardiovasculares del 40% a la finalización del estudio.

El análisis provisional al 25% descartó un doble riesgo cardiovascular y Contrave fue aprobado en 2014. De hecho, el análisis provisional reveló que el tratamiento con naltrexona/bupropión reducía el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares adversos graves en un 41% comparado con el placebo, lo que provocó que Orexigen, el espónsor original asociado con Takeda para la distribución del fármaco, registrara una solicitud de patente pública en la Comisión de Bolsa y Valores avalando el efecto positivo sobre los resultados cardiovasculares con independencia del cambio de peso. Además, la compañía hizo públicos los datos de los resultados provisionales dentro de la compañía y también a otros socios, según la FDA.

Hablando para TCTMD, Nissen dijo que el comité de dirección no quería interrumpir el ensayo LIGHT pero que ante la publicación de datos procedentes del análisis provisional al 25% no tuvo más remedio. Siendo los datos ahora de dominio público, los pacientes pudieron abandonar el ensayo y tomar este nuevo fármaco para perder peso ya disponible a nivel comercial y los médicos se mostraban reacios a aleatorizar a los pacientes a la luz de los informes aparecidos en los medios de comunicación que sugerían que el fármaco se asociaba a un descenso del riesgo de sufrir episodios cardiovasculares adversos graves del 41%.

“Tanto la Junta para la Monitorización y Seguridad de los Datos como el Comité Rector Ejecutivo se mostraron muy contrariados con el comportamiento del espónsor original,” dijo Nissen, advirtiendo que tanto él como otros le rogaron a Orexigen que no hiciese públicos los resultados ya que esto comprometería la buena marcha de un estudio todavía en curso.

En 2015, los investigadores del LIGHT realizaron un análisis provisional después de recopilar el 50% de los episodios; los resultados de este análisis pre-especificado son los datos que se han hecho públicos esta semana. La sugerencia de un beneficio en el análisis provisional al 25%, que Nissen dijo que podría ser nada más que ruido estadístico procedente de datos inestables, terminó por esfumarse. Cuando el estudio estaba al 50%, el indicador principal de resultados pre-especificados, el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia del primer MACE, sobrevino en 192 pacientes, incluidos 102 del brazo a tratamiento con placebo siendo 90 pacientes tratados con la combinación de naltrexona/bupropión. El análisis final fin de estudio, completado al 64%, tampoco reveló diferencia alguna en los MACE.

Teniendo en cuenta los bajos índices de adherencia de ambos brazos, solo el 37.5% de los pacientes tomaban el fármaco al cabo de un año frente al 26.3% de los pacientes tratados con placebo, los investigadores también llevaron a cabo un análisis del tratamiento cuando el estudio estaba completado al 50%. Dicho análisis tampoco pudo confirmar beneficio cardiovascular alguno derivado de Contrave.

Las pérdidas de peso con Contrave tampoco tuvieron lugar, refiriendo los pacientes que tomaban el tratamiento combinado un descenso medio de 3.9 kg frente a una pérdida de 1.2-kg entre los pacientes a tratamiento con placebo (P < 0.001).

Un Compromiso Hecho Añicos

Cuando te embarcas en una investigación clínica como el LIGHT, dijo Nissen a TCTMD, los investigadores del estudio terminan formando parte de una conjunción de pacientes, pacientes que están de acuerdo con participar en un ensayo aleatorizado y controlado por placebo con la suposición de que los resultados impulsarán la ciencia médica, mientras que los investigadores tienen la “responsabilidad moral” de publicar los resultados de forma y manera oportuna. Esta conjunción no es algo que los investigadores deberían de tomarse a la ligera, dijo.

Sharfstein se hizo eco de estos sentimientos criticando duramente a la compañía por violar, unilateralmente, su parte del trato en el ensayo LIGHT.

“La utilización de datos provisionales es un compromiso entre dos objetivos, uno de los cuales es identificar tratamientos mejorados tan rápido como sea posible y el otro es asegurarse de que dichos tratamientos no tienen efectos secundarios cardiovasculares inapropiados,” dijo. “La divulgación de datos de forma inapropiada hace añicos el compromiso adquirido y obliga a la FDA a tomar partido para asegurarse de que le están dando los datos a ella primero.”

Sharfstein, que redactó el editorial con el Dr. Bruce Psaty (Universidad de Washington, Seattle), dijo que los comunicados hechos públicos por el espónsor sobre un posible efecto cardiovascular positive fueron “enormemente desconcertantes” y que los datos del análisis provisional no avalaron estas conclusiones. Dijo que ante esta incertidumbre que rodeaba al perfil de seguridad de naltrexona/bupropión sumado al retraso añadido en la que hemos entrado ahora hasta que tengamos más datos disponibles, la FDA debería de poner más limitaciones a su uso. Uno de estos controles sería imponer una Estrategia para Evaluar y Mitigar el Riesgo (REMS) para contrarrestar “la desconcertante información hecha pública por la compañía,” advirtió.

En su editorial, Sharfstein y Psaty admiten que los investigadores del ensayo se vieron en una situación comprometida cuando el espónsor hizo públicos los resultados provisionales, pero sostienen que el LIGHT podría haber continuado. En lugar de interrumpir el estudio, los investigadores deberían de haber hechos públicos los datos del análisis provisional completado al 50% para contrarrestar el entusiasmo de la compañía, sugieren. Aunque “poco convencional,” esta estrategia habría servido para devolver cierta integridad perdida al ensayo.

Evitando Errores en el Futuro

A fin de evitar desastres como éste en el futuro, Sharfstein dijo que una opción sería eliminar a la compañía del proceso de aprobación de dos pasos, y dejar que los investigadores del ensayo comuniquen directamente los resultados de su análisis provisional a la FDA. Las compañías, dijo, han de darse cuenta de que se les da la oportunidad de comercializar antes un fármaco, “pero esto no es un privilegio,” y apuntó que si otras compañías se comportasen como lo hizo Orexigen, habría que terminar por “cancelar” los procesos de aprobación rápida.

“En los círculos de la FDA se debate mucho sobre si las compañías entienden de qué va todo esto o si solo se centran en los beneficios a muy corto plazo,” dijo Sharfstein. “Éste es un ejemplo de una compañía determinada tan improductivo que termina por dañar a toda la industria. Evidencia que es importante que la FDA supervise estos procesos para proteger la investigación científica.”

Sharfstein dijo a TCTMD que algunas compañías sí entienden de qué va todo el proceso, sobre todo si van a estar un tiempo en este negocio y van a tener que volver a vérselas con la FDA en el futuro, pero estas compañías corren el riesgo de verse minadas por las que no entienden dicho proceso. Nissen advirtió que otros fármacos han llegado al mercado siguiendo las directrices marcadas por la FDA y que éste es el primer caso en el que todo el proceso se viene abajo. Advierte que el plan de seguridad de dos pasos a funcionado bien y con éxito con los fármacos anti-diabéticos saxagliptina (Onglyza, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca) y alogliptina (Nesina, Takeda), que fueron, ambos, comercializados después de que los análisis provisionales descartasen daño cardiovascular alguno.

Con el análisis hecho del LIGHT hasta la fecha, el 64% de los episodios han sido recopilados en el ensayo condicionado por los episodios, Nissen dijo que sí podemos descartar, eficazmente, el doble riesgo cardiovascular que es uno de los requisitos pre-comercialización indispensables dispuestos por la FDA. Se desconoce, no obstante si también puede descartarse un mayor riesgo del 40% ya que el estudio fue interrumpido prematuramente, lo cual ha obligado a iniciar un segundo ensayo para poner a prueba la seguridad cardiovascular de Contrave, uno que también están realizando Nissen y sus colegas de Cleveland Clinic. Conocido como el estudio CONVENE, sus “resultados completos no se conocerán hasta dentro de 4 ó 5 años,” concluyó. 

Fuentes:
1. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, et al. Effect of naltrexone-bupropion on major adverse cardiovascular events in overweight and obese patients with cardiovascular risk factors. JAMA. 2016;315:990-1004.
2. Sharfstein JM, Psaty BM. Evaluation of cardiovascular risk of naltrexone-bupropion. JAMA. 2016;315:984-986.

Declaraciones:

• LIGHT está esponsorizado por Orexigen Therapeutics y Takeda Pharmaceuticals.
• Nissen dijo haber recibido subvenciones de the Medicines Company, Amgen, Pfizer, AstraZeneca, Esperion Therapeutics, Eli Lilly y Cerenis y ser consultor para muchas compañías farmacéuticas pero destinar todos los honorarios que reciba a beneficencia, por cuya actividad no recibe desgravación fiscal ni ingreso alguno.
• Sharfstein dijo ser vicecomisionado principal de la FDA FDA entre los años 2009 y 2011.
• Psaty dijo ser miembro del comité de monitorización de datos de un ensayo clínico financiado por Zoll y pertenecer al comité de dirección del Proyecto Acceso a Datos Abiertos de la Universidad de Yale financiado por Johnson & Johnson y pertenecer, también, a la Junta de Ciencia de la FDA.

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