El Controvertido Ezetimibe Ayuda cuando se Incorpora al Tratamiento con Estatinas

Además del tratamiento con simvastatina, el agente reductor de los niveles de colesterol, ezetimibe, podría mejorar los resultados cardiovasculares, según los datos del estudio IMPROVE-IT publicado en Internet el pasado 3 de junio de 2014, previo a su edición impresa en el New England Journal of Medicine. Además, el fármaco ayuda a reducir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LBD) por debajo de las actuales dianas recomendadas por las directrices mejor que, solo, con estatinas.

Los resultados del IMPROVE-IT se presentaron, por primera vez, en las Sesiones Científicas de la Asociación Americana del Corazón celebradas en Chicago (Illinois).

Investigadores dirigidos por el Dr. Christopher P. Cannon, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, MA), analizaron a 18.144 pacientes de riesgo entre moderado y alto (media de edad 63.6 años; el 75.7% varones) estabilizados tras sufrir un episodio reciente de SCA (síndrome coronario agudo) con niveles de colesterol LBD < 125 mg/dL (o 100 mg/dL si estaban a tratamiento crónico con estatinas).

Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 40 mg de simvastatin más 10 mg de ezetimibe (Vytorin; Merck; n = 9.067) o placebo (n = 9.077) en 1.147 centros de 39 países entre octubre de 2005 y julio de 2010. Tras la aleatorización, si 2 mediciones consecutivas de los niveles de colesterol LBD arrojaban valores por encima de 79 mg/dL, la dosis de simvastatina se incrementaba hasta los 80 mg.

El Beneficio es Equiparable al Descenso de los Niveles de Colesterol LBD

Tras una media de 6 años, el 42% de los pacientes de cada grupo habían interrumpido la medicación del estudio sin fallecer ni sufrir un episodio del punto final primario (muerte cardiovascular, IM no fatal, rehospitalización por angina inestable, revascularización después de 30 días o ACV).

Los niveles medios de LBD durante el curso de seguimiento estuvieron en torno a 53.7 mg/dL en el grupo que recibió el tratamiento combinado y a 69.5 mg/dL en el que, solo, recibió simvastatina; esta diferencia apareció después de un año (P < .001) y estuvo acompañada de descensos en los niveles de triglicéridos.

Según el análisis Kaplan-Meier, los índices de episodios estimados para los puntos finales primario y secundario a los 7 años fueron más bajos para el grupo que recibió simvastatina más ezetimibe que para los controles (tabla 1).

Tabla 1. Episodios Estimados Kaplan-Meier a los 7 Años

Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos. 

Los índices de mortalidad cardiovascular fueron similares entre los grupos a estudio, si bien el riesgo de IM (P = .002) y ACV isquémicos (P = .008), cada uno, fueron más bajos con el tratamiento combinado que, solo, con simvastatina. Además, el beneficio de simvastatin + ezetimibe se mantuvo en casi todos los subgrupos preespecificados aunque se atenuó en pacientes con diabetes y en aquellos pacientes de, al menos, 75 años de edad.

No se observó diferencia alguna entre los grupos a tratamiento en lo que se refiere a las subidas de los niveles de alanina aminotransferasa, a los índices de episodios adversos relacionados con la vesícula biliar, a las colecistectomías, a los episodios adversos musculares o al cáncer. Por último, la interrupción del fármaco del estudio por la ocurrencia de episodios adversos sobrevino en el 10.1% de los pacientes asignados a tratamiento con, solo, simvastatina por el 10.6% de los asignados al tratamiento combinado.

‘Beneficio Clínico Extra’ Con Ezetimibe

Los hallazgos del IMPROVE-IT “coinciden con los de ensayos de comparativas entre tratamientos con dosis intensivas frente a tratamientos con solo estatinas,” aseguran el Dr. Cannon y sus colegas. “No obstante, se observaron marcados descensos en los índices de infartos de miocardio y ACV isquémicos.”

Anteriores estudios no han conseguido aclarar el beneficio que se deriva de reducir los niveles de colesterol LBD <70 mg/dL tal y como recomiendan las directrices sobre práctica médica, aseguran. “El beneficio de ezetimibe en el IMPROVE-IT sugiere que sí existe un beneficio clínico añadido, que parece que fue similar en pacientes con niveles más bajos de colesterol LBD y en aquellos con niveles de colesterol LBD más altos a nivel basal.”

Además, advierten los autores, “aunque se recomienda cautela en lo que a la seguridad del ezetimibe se refiere, no observamos diferencia alguna entre los grupos en lo que se refiere a la incidencia de cáncer o muertes por cáncer en un seguimiento de 7 años de duración ni en la incidencia de cuadros de rabdomiolisis o miopatías.”

Las limitaciones del IMPROVE-IT incluyen su atención exclusiva a pacientes víctimas de SCA (síndrome coronario agudo), lo cual quiere decir que los “resultados son más importantes en dicha población,” aseguran. No obstante, como el efecto del tratamiento apareció al cabo de un año, la mayoría de pacientes estaban en “fase aguda de su enfermedad,” según los investigadores, que añadieron que “se podrían haber experimentado mayores beneficios con ezetimibe si los niveles basales de colesterol LBD hubiesen sido más altos.”

¿Es Hora de Mejorar las Directrices?

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Neal S. Kleiman, del Centro CardioVascular Metodista DeBakey (Houston, Texas), dijo que aunque los resultados “no son drásticos….sí coinciden con casi todo lo que hemos visto ya en el campo de los lípidos.”

El mayor beneficio alcanzado con el tratamiento combinado tiene a la comunidad de cardiología “muy alterada,” observó, si bien la actual lucha por reducir las complicaciones ateroscleróticas es “multifactorial y cualquier cosa que consigamos, por pequeña que sea, cuenta.”

El Dr. Kleiman dijo que los resultados son “lo bastante sólidos” como para justificar cambiar las presentes direcciones sobre colesterol, aunque añadió, “No me cabe duda de que habrá mucha controversia.“

IMPROVE-IT, no obstante, no debería de animar a los médicos a recetar ezetimibe en pacientes de menor riesgo a tratamiento con estatinas, advirtió. “Supone un pequeño beneficio en un grupo de mayor riesgo y que el beneficio, probablemente, sea menos pronunciado en un grupo de menor riesgo,” dijo el Dr. Kleiman.

Otros rumbos terapéuticos que habrá que analizar en el futuro, sugirió, incluyen los inhibidores de CSK9 así como la combinación de “ezetimibe con las generaciones más potentes de estatinas.”

Adoptar un ‘Principio LBD’

En un tono similar, los Dres. John A. Jarcho, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, MA) John F. Keaney Jr, del UMass Memorial Medical Center (Worcester, MA), aseguran, en un editorial acompañante, que el ensayo “ofrece importantes evidencias nuevas favorables a la hipótesis LBD,” que ambos doctores sugieren que sugieren podría llegar a conocerse como el “principio LBD.”

Este “importante” estudio, primero en su clase, aseguran, “sugiere que el descenso, per se, de los niveles de colesterol LBD explica el efecto que ejercen las estatinas sobre las cardiopatías coronarias.”

IMPROVE-IT ofrece “una importante esperanza para pacientes que tienen efectos secundarios inaceptables al tratamiento con estatinas así como para los que podrían no alcanzar descensos adecuados de los niveles de colesterol LBD con estatinas,” aseguran los Dres. Jarcho y Keaney. “Las directrices de 2013 no recomiendan el uso de dianas específicas para los niveles de colesterol LBD, aunque sí reconocen que algunos pacientes podrían tener una ‘respuesta insuficiente al tratamiento con estatinas’ y que en tales pacientes la incorporación de un agente no estatínico podría ser algo a tener en cuenta.”

Estos resultados “deberían de, como mínimo, reforzar una recomendación como ésta y, sin duda alguna, reavivar los argumentos que abogan por fijar dianas para los niveles de colesterol LBD,” añaden.

En última instancia, el ensayo “no debería de interpretarse como que hay algo extraordinariamente beneficioso en el uso de ezetimibe. De hecho, una verdadera implicación del IMPROVE-IT es sugerir que todos los descensos en los niveles de colesterol LBD, con independencia del mecanismo, generan un beneficio idéntico,” aseguran los autores del editorial, que añaden que, por ejemplo, cabría esperar que un paciente a “tratamiento con 40 mg de simvastatina se beneficiara de un régimen de estatinas de más alta intensidad…igual que lo que se beneficiaría tras la incorporación de ezetimibe, suponiendo, eso sí, descensos equivalentes en los niveles de colesterol LBD.”

Lo que “da que pensar” del IMPROVE-IT es que, coincidiendo con lo que apuntan otros ensayos, el 42% de los pacientes interrumpieron el fármaco del estudio prematuramente, concluyen. “Como la reducción de los niveles lipídicos suele ser un objetivo a perseguir de por vida, este descenso en el uso a largo plazo es una importante cuestión clínica práctica, que sugiere que la adherencia al tratamiento reductor de los niveles lipídicos ha de ser una cuestión a la que el médico ha de prestar atención continuamente.”

1. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Eng J Med. 2015;Epub ahead of print. 
2. Jarcho JA, Keaney JF Jr. Proof that lower is better—LDL cholesterol and IMPROVE-IT [editorial]. N Engl J Med. 2015;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• IMPROVE-IT viene avalado por Merck.
• El Dr. Cannon dijo haber recibido subvenciones y honorarios como consultor de varias compañías farmacéuticas.
• El Dr. Kleiman dijo pertenecer al comité de dirección del IMPROVE-IT y ser consultor de Merck.
• Los Dres. Jarcho y Keaney dijeron ser editores de New England Journal of Medicine.

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