El NEJM Publica 2 Ensayos Más que Debilitan el Caso del Cierre del FOP
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El cierre percutáneo del foramen oval permeable (FOP) en pacientes con tromboembolismos criptogénicos no logró evitar la aparición de ACV subsiguientes y otros episodios adversos en 2 ensayos aleatorizados publicados el pasado 21 de marzo de 2013 en el New England Journal of Medicine. No obstante, los hallazgos tienen algunas áreas grises que probablemente mantengan viva la esperanza entre los defensores de este tratamiento transcatéter.
Los resultados del Ensayo PC y RESPECT se hicieron públicos, por primera vez, en octubre de 2012 en el simposio científicio annual de Terapéutica Cardiovascular Transcatéter celebrado en Miami (Florida).
RESPECT: Los Análisis Secundarios Hallan Beneficios
Para el ensayo RESPECT, el Dr. John D. Carroll, de la Universidad de Colorado, Denver (Aurora, CO), y sus colegas aleatorizaron a 980 pacientes víctimas de ACV criptogénicos, de 69 centros internacionales, a recibir tratamiento médico, consistente en, al menos, 1 antiplaquetario (74.8%) o warfarina (25.2%), o a someterse al cierre del FOP mediante el Oclusor del FOP Amplatzer (St. Jude Medical, Secaucus, Nueva Jersey). Debido al alto índice de abandono de los pacientes a tratamiento médico, la exposición al tratamiento entre ambos grupos fue desigual, concretamente, de 1.375 pacientes-años para el cierre y 1.184 pacientes-año para el tratamiento médico (P = 0.009).
En el principal análisis por intención de tratar, la reccurrencia de ACV fue menor tras el cierre del FOP que tras el tratamiento médico. Dos análisis preespecificados, por protocolo (que incluyó solo a pacientes que recibieron su tratamiento asignado) y según tratamiento (que calculó los resultados en función de lo que los pacientes recibieron en realidad, con independencia de la aleatorización), favoreció notablemente al cierre del FOP (tabla 1).
Tabla 1. RESPECT: Índice de Recurrencia de ACV por 100 Pacientes-Años
|
Cierre |
Tratamiento Médico |
CRI |
Valor P |
Intención de Tratar |
0.66 |
1.38 |
0.49 (0.22-1.11) |
0.08 |
Por Protocolo |
0.46 |
1.30 |
0.37 (0.14-0.96) |
0.03 |
Según Tratamiento |
0.39 |
1.45 |
0.27 (0.10-0.75) |
0.007 |
Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos
Seis meses después del tratamiento, el 72.7% de los pacientes del grupo del dispositivo experimentaron el cierre completo y el 93.5% un cierre efectivo. Además, el índice de episodios adversos graves fue similar entre el grupo sometido al cierre del FOP y el que recibió tratamiento médico (23.0% frente al 21.6%; P = 0.65).
Nuevos análisis sugirieron que el cierre ofreció una mayor protección que el tratamiento médico en pacientes con un importante (grado 3) shunt de dcha. a izda. (CRI 0.18; IC del 95% 0.04-0.81) y un aneurisma septal auricular (CRI 0.19; IC del 95% 0.04-0.87). Según el ensayo, los estudios epidemiológicos han relacionado estas características con los ACV secundarios al FOP “por lo que ofrecen evidencias que avalan un verdadero efecto biológico así como el cierre del FOP.” Aquellos pacientes cuyo infarto índice fue superficial parece que también se beneficiaron, si bien esta diferencia fue irrelevante (CRI 0.37; IC del 95% 0.13-1.04).
Ensayo PC: Cierre No Efectivo
El Ensayo PC, dirigido por el Dr. Bernhard Meier, del Hospital Universitario de Berna (Berna, Suiza), inscribió a 414 pacientes con FOP y antecedentes de ACV isquémicos, accidentes isquémicos transitorios (AIT) o episodios trombóticos periféricos de 29 centros de todo el mundo. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento médico (n = 210) o a ser sometidos al cierre del FOP (n = 214) con el dispositivo Amplatzer.
Durante el tiempo que duró el seguimiento, unos 4 años, los resultados del punto final primario (compuesto de muerte, ACV no fatales, AIT o embolismos periféricos) así como de cada punto final por separado de ACV no fatal y AIT favorecieron, todos, al cierre del FOP si bien esto fue irrelevante a nivel estadístico (tabla 2).
Tabla 2. Ensayo PC: Análisis por Intención de Tratar
|
Cierre |
Tratamiento Médico |
CRI |
Valor P |
Compuesto Primario |
3.4% |
5.2% |
0.63 (0.24-1.62) |
0.34 |
ACV No Fatal |
0.5% |
2.4% |
0.20 (0.02-1.72) |
0.14 |
AIT |
2.5% |
3.3% |
0.71 (0.23-2.24) |
0.56 |
Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos
No obstante, con índices de episodios por debajo de lo esperado, el ensayo no está dotado de las herramientas necesarias para el análisis, advirtieron los investigadores. “Por eso nuestro ensayo tienen un riesgo de error tipo II,” aseguran, “eso es, podría existir un importante beneficio clínico derivado del cierre del foramen oval permeable pero, aún siendo así, no fuimos capaces de detectarlo.”
Los Ensayos Ofrecen Algo para Todos
El Dr. Steven R. Messé, del Hospital de la Universidad de Pennsylvania (Philadelphia, PA), y el Dr. David M. Kent, de la Universidad de Tufts (Boston, MA), aseguran en un editorial que acompaña al estudio que a diferencia del negativo ensayo CLOSURE I, publicado el año pasado en el NEJM, los resultados del RESPECT y del Ensayo PC podrían “estimular” a los defensores del cierre del FOP.
“No cabe duda de que los defensores del cierre solo querrán centrarse en el importante tamaño relativo del efecto de las estimaciones de puntos de ambos ensayos, en la importancia de los análisis por protocolo y según tratamiento del RESPECT, en la arbitrariedad del umbral convencional del valor P = 0.05 y en diferentes señales intrigantes,” aseguran. “Aún así estos ensayos probablemente no convenzan a los escépticos, que solo verán que 3 ensayos consecutivos han fracasado para declarar nula la hipótesis en sus análisis primarios por intención de tratar, basándose en la imprecision de las estimaciones del efecto y en las posibles fuentes de sesgo, incluidos diferentes índices de abandono y una derivación no ciega (y desigual) para la adjudicación de los puntos finales.”
Además, la inscripción en cada ensayo se prolongó durante más de 8 años, una situación que el editorial atribuye a “un uso extendido fuera de indicación de los dispositivos de cierre de los defectos septales auriculares.”
Aunque la controversia en torno a la eficacia del cierre del FOP sigue sin aclararse, la evidente seguridad del dispositivo Amplatzer device comparado con el StarFlex (NMT Medical, Boston, MA) puesta a prueba en el CLOSURE I son buenas noticias, aseguran los Dres. Messé y Kent.
La Evidencia es ‘Convincente’ a pesar de las Advertencias
El Dr. Robert J. Sommer, del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY), dijo a TCTMD en una entrevista telefónica que el RESPECT y el Ensayo PC not deberían de entenderse como ensayos idénticos. El Ensayo PC se basa “en una población muy distinta y mucho menos específica y, como resultado, sus hallazgos son vagos. No es concluyente sobre ninguna materia,” advirtió.
El RESPECT, entre tanto, ofrece una “fuerte indicación de que este es un tratamiento efectivo para la población víctimas de ACV en su conjunto,” dijo el Dr. Sommer. Pero, lo que es más importante, identifica a aquellos subgrupos que tienen más probabilidades de beneficiarse.
No obstante, aún con los nuevos hallazgos publicados, “sabemos que esta controversia no va a terminar nunca,” subrayó.
En comunicación por e-mail, el Dr. Brian K. Whisenant, de Intermountain Medical Group (Salt Lake City, UT), coincidió en que “probablemente los médicos hallen evidencias que avalen sus anteriores opiniones sobre el cierre del FOP en estos estudios.”
Tanto el Dr. Sommer como el Dr. Whisenant pusieron de manifiesto la seguridad del dispositivo Amplatzer. Además, dijo el Dr. Whisenant, los “resultados por protocolo y según tratamiento del RESPECT son muy importantes teniendo en cuenta los enormes retos derivados de inscribir y hacer seguimiento a pacientes que podrían optar por el cierre fuera de indicación antes de la inscripción o tras la aleatorización. Estos análisis son la única opción válida para evaluar el efecto del tratamiento.”
El Dr. Whisenant se mostró optimisata en torno a que la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) aprobará el dispositivo Amplatzer atendiendo a su seguridad y eficacia. No obstante, “la FDA, los Centros para los Servicios de Medicare y Medicaid y médicos meticulosos querrán que el cierre del FOP se limite a aquellos pacientes con shunts grandes y también querrán la opinion de un neurólogo sobre ACV mediados, probablemente, por el FOP,” comentó.
El Dr. Sommer fue también optimista a este respecto. “La FDA ya está cansada de esta cuestión,” dijo. Aunque los datos del RESPECT todavía no son concluyentes, añadió, la FDA “vería justificada una aprobación limitada para pacientes que cumplen los criterios puestos de manifiesto en el ensayo.”
Dijo que ahora que NMT Medical está fuera del negocio, WL Gore (Flagstaff, AZ) está estudiando la posibilidad de realizar un estudio de seguimiento tardío del CLOSURE I. Además, el RESPECT tendrá un seguimiento de 5 años. El ensayo REDUCE sobre el oclusor septal Helex de Gore está en curso si bien el estudio, casi con toda probabilidad, no está dotado de las herramientas necesarias, advirtió el Dr. Sommer. En resumen, concluyó, “no creo que tengamos más ni mejor información que la que ya tenemos del RESPECT.”
Fuentes:
1. Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med. 2013;368:1083-1091.
2. Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med. 2013;368:1092-1100.
3. Messé SR, Kent DM. Still no closure on the question of PFO closure. N Engl J Med. 2013;368:1152-1153.
Declaraciones:
- El Ensayo PC y RESPECT están avalados por St. Jude Medical.
- El Dr. Meier dijo haber recibido honorarios por su labor de consultor para St. Jude Medical así como una subvención para su investigación, concedida a través de su centro, por cortesía de Abbott, Cordis y Medtronic.
- Las declaraciones de los Dres. Carroll, Kent y Messé están disponibles en NEJM.org.
- El Dr. Sommer dijo haber sido instructor médico para WL Gore y haber pertenecido a la junta médica asesora de Coherex.
- El Dr. Whisenant dijo tener intereses económicos y ser director de Coherex Medical. Ha recibido una beca para su investigación de WL Gore, para quien, también, ha actuado en calidad de consultor.
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Caitlin E. Cox is News Editor of TCTMD and Associate Director, Editorial Content at the Cardiovascular Research Foundation. She produces the…
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