El Posible Riesgo Cardiovascular de los IBP se Mantiene en 2 Nuevos Estudios

 

A pesar de importantes limitaciones, 2 recientes estudios parecen mantener viva la preocupación sobre posibles efectos cardiovasculares adversos de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), no solo en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sin también en la población general. Ambos hallazgos se alehan de una interacción fármaco-fármaco con clopidogrel y hacie otros mecanismos especulativos.

IBP en Pacientes SCA Tratados Médicamente

En el primer estudio, un análisis preespecificado del ensayo TRILOGY ACS publicado en Internet el pasado 10 de junio de 2015, previo a su edición impresa en el American Heart Journal, el uso de IBP se asoció a una menor incidencia de IM con prasugrel que con clopidogrel a pesar de niveles similares de reactividad plaquetaria.

En el principal ensayo, 7.243 pacientes de menos de 75 años con angina inestable o NSTEMI (infarto de miocardio sin elevación del segmento ST) tratados médicamente sin revascuarizaciones fueron aleatorizados a recibir clopidogrel o prasugrel. Los pacientes que no habían recibido, previamente, tratamiento antiplaquetario recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel o 30 mg de prasugrel seguido de una dosis de mantenimiento con 75 mg de clopidogrel o 10 mg de prasugrel. Durante el seguimiento medio que se hizo de 17 meses de duración, los índices de hemorragias y el punto final compuesto primario (muerte cardiovascular, IM o ACV) fueron similares entre los distintos grupos.

En el presente análisis, el Dr. Jose Carlos Nicolau, de la Facultad de Medicina Hospital das Clinicas de la Universidad de São Paulo (São Paulo, Brasil), y sus colegas se centraron en la influencia del uso de IBP, con el análisis adicional de 2.049 pacientes sometidos a valoración seriada de la reactividad plaquetaria con ayuda de la prueba VerifyNow P2Y12 (Accumetrics).

A nivel basal, el 23% de la población general recibió un IBP. Estos pacientes eran más mayores y habían sido diagnosticados, inicialmente, de un cuadro de NSTEMI y habían sido sometidos a intervenciones CABG (bypass aortocoronario con injerto) y tenían antecedentes de enfermedad de úlcera péptica. También eran más propensos a recibir tratamiento con inhibidores de la ECA/bloqueadores del receptor de angiotensina, estatinas y dosis baja de aspirina y a ser sometidos a angiografía antes de la aleatorización.

En los resultados no ajustados, los pacientes tratados con clopidogrel más un IBP arrojaron índices más altos del punto final primario e IM que aquellos que recibieron clopidogrel sin un IBP o prasugrel con o sin un IBP (log rank P < .001 para ambos). No se observó diferencia alguna en la muere cardiovascular ni en los ACV (log rank P = .3 y log rank P = .39). Sí se observó, no obstante, una interacción entre el uso de los IBP y el tratamiento aleatorizado para el punto final compuesto  (P para la interacción = .02), condicionado por la ventaja de los grupos a tratamiento con prasugrel sobre los grupos a tratamiento con clopidogrel durante el seguimiento (P para la interacción = .004).

Tras los ajustes, la influencia del uso basal de los IBP se observó, solo, en un menor riesgo de sufrir IM (CRI: cociente de riesgos instantáneos 0.61; IC del 95% 0.42-0.88) con prasugrel que con clopidogrel pero no los otros puntos finales (P = .01 para la interacción). Este patrón se observó, solo, para el omeprazol y el pantoprazol.

A los 30 meses, hubo 81 episodios hemorrágicos gastrointestinales (GI) mayores o menores TIMI adjudicados (1.54%) que se originaron en el tracto GI, no observándose diferencia alguna en la incidencia entre pacientes que utilizaron, o no, IBP. Además, ningún grupo a tratamiento arrojó un índice más alto de tales episodios hemorrágicos (log-rank P = .08).

Las hemorragias GI predijeron el subsiguiente uso de IBP (P < .001) no así de IM (P = .61). Las hemorragias GI mayores/menores TIMI no modificaron la interacción ajustada entre el uso de IBP y el tratamiento con prasugrel frente a clopidogrel en lo que al riesgo de sufrir IM se refiere (P para la interacción = .04).

En varios modelos, los valores de las unidades de reacción P2Y12 (PRU) fueron consistentemente más bajas con prasugrel que con clopidogrel, si bien el uso de IBP no modificó los valores de ninguno de estos fármacos. Cuando se tuvieron en cuenta los distintos tipos de IBP (o la ausencia de IBP), no se observó diferencia alguna en los valores PRU entre los grupos a tratamiento. El peso de los pacientes tampoco influyó en el impacto que tuvieron los IBP.

Desconexión entre Hallazgos Plaquetarios y Clínicos

 

“Este análisis no avala ningún efecto de los IBP sobre la función plaquetaria per se, por eso es información útil y avala lo indicado por anteriores estudios,” dijo el coautor Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, MA) a TCTMD en entrevista telefónica. “No obstante, plantea un mayor desafío saber qué hacer con la menor frecuencia de IM con prasugrel que con clopidogrel en pacientes a tratamiento con IBP sin una interacción fármaco-fármaco mitigando el efecto de clopidogrel,” fijo.

Como estas señales son discordantes, y los hallazgos proceden de un subestudio de otro subestudio, “yo sería sumamente cauto a la hora de interpretarlos,” observó el Dr. Bhatt. “Aquí no hay nada que nos vaya a hacer cambiar la práctica; es algo de lo que han de ser conscientes los futuros investigadores.”

El Riesgo derivado de los IBP Podría No Tener Ningún Efecto sobre las Plaquetas

En un segundo estudio, investigadores dirigidos por el Dr. Nigam H. Shah, de la Universidad de Stanford (Stanford, CA), recopilaron datos de 2.9 millones de sujetos de 3 bases de datos distintas, descubriendo la existencia de un nexo entre la exposición a IBP y riesgo de IM. Derivado de una nueva estrategia, los hallazgos que los autores denominan “fármaco-vigilancia” se publicaron el pasado 10 de junio de 2015 en PLoS ONE.

Los pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) que tomaban IBP parecían correr un mayor riesgo de sufrir IM (CRI 1.16; IC del 95% 1.09-1.24). Además, el análisis ajustado de una cohorte prospectiva halló un mayor riesgo doble de mortalidad cardiovascular con independencia del uso de clopidogrel (CRI 2.00; IC del 95% 1.07-3.78). Los bloqueadores de H₂, un tratamiento alternativo de la ERGE, no se asociaron a un mayor riesgo cardiovascular.

“Nuestras observaciones de que el uso de IBP se asoció a daños en la población general, incluidos los jóvenes y aquellos que no tomaban un agente antiplaquetario, sugiere que los IBP podrían fomentar el riesgo a través de un mecanismo desconocido no implicado, directamente, en la agregación plaquetaria,” sugieren los autores.

Una posible explicación, observan, podría venir de una investigación preclínica que reveló que los IBP inhiben una enzima que regula la producción de óxido nítrico, resultando en una peor vasodilatación.

Aún así, reconocen el Dr. Shah y sus colegas, “aunque nuestra recogida de datos, en curso, tiene una especificidad alta y ha sido validada con una precisión alta (89%), sigue habiendo una posibilidad que la asociación detectada es un falso positivo.” Admiten que los hallazgos son, solamente, “generadores de hipótesis” y requieren confirmación en un estudio aleatorizado prospectivo.

Posibles Factores de Confusión

Al preguntarle por la evaluación que hizo del estudio, el Dr. Bhatt respondió: “Tenemos que seguir analizando los datos porque no queremos pasar por alto una posible interacción farmacológica para un tratamiento que usamos habitualmente. No obstante, creo que tenemos una buenas opciones de que los hallazgos se deban a los factores de confusión.”

Un posible factor de confusión, sugirió, son aquellos pacientes que debutan con “ardor o acidez estomacal” a quienes se les prescribe IBP pero que, en realidad, sufren un cuadro de angina inestable. Estos pacientes pueden terminar sufriendo un cuadro de IM, añadió, y estos casos de diagnósticos erróneos pueden ser difíciles de discernir.

Advirtió que el ensayo aleatorizado COGENT no reveló efecto adverso alguno sobre los IBP. “Dejando a un lado la historia de clopidogrel de un metabolismo potencialmente deteriorado, creo que si los IBP estuvieran provocando, verdaderamente, cuadros de IM, ya lo habríamos visto en estos pacientes de riesgo alto víctimas de SCA (síndrome coronario agudo) implantados de un stent,” observaron.

“No creo que el presente estudio observacional, a pesar de su tamaño, supere los datos aleatorizados ofrecidos por el ensayo COGENT,” concluyó el Dr. Bhatt, que añadió que el futuro extenso ensayo COMPASS, que incluye un brazo aleatorizado a tratamiento con pantoprazol, debería de arrojar más luz sobre el asunto del perfil de seguridad de los IBP.

Entre tanto, dijo, los médicos deberían de seguir prescribiendo IBP, pero solo cuando estén indicados y durante una duración adecuada.

 

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Fuentes:

 

1. Nicolau JC, Bhatt DL, Roe MT, et al. Concomitant proton-pump inhibitor use, platelet activity, and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes treated with prasugrel vs. clopidogrel and managed without revascularization: insights from the TRILOGY ACS trial. Am Heart J. 2015;Epub ahead of print.
2. Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population. PLoS ONE. 2015;10:e0124653.

Declaraciones:

 

• El principal ensayo TRILOGY ACS está financiado por Daiichi Sankyo y Eli Lilly.
• El Dr. Nicolau dijo haber recibido subvenciones de Bayer, GlaxoSmithKline, Novartis y Sanofi, honorarios como conferenciante de AstraZeneca, Bayer, BMS, Daiichi Sankyo y Sanofi y ser consultor de AstraZeneca, Bayer y Sanofi.
• El estudio PLoS ONE está financiado por becas de Apixio y NIH.
• El Dr. Shah dijo ser coinventor de ciertas patentes de tecnología propiedad de la Universidad de Stanford.
• El Dr. Bhatt declaró conflictos de interés con múltiples compañías farmacéuticas y fabricantes de dispositivos.

 

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