Investigadores del ROCKET AF: Los Problemas con un Dispositivo para la Monitorización de la Warfarina No Sesgaron los Resultados

Los posibles problemas con el dispositivo portátil utilizado para monitorizar la warfarina en el ROCKET AF no parece que influyeron de manera sensible en los resultado del ensayo, tal y como revela un análisis realizado por los investigadores del estudio. Los hallazgos vienen a responder cuestiones sobre la validez de los principales resultados del ensayo, un asunto en el que ha estado implicado el nominado a comisionado de la FDA, Dr. Robert Califf.

Califf, por aquel en entonces en la Universidad de Duke, fue copresidente del comité ejecutivo del ROCKET AF, que confirmó que rivaroxaban (Xarelto; Bayer/Janssen Pharmaceuticals) no era inferior a la warfarina en la prevención de ACV o embolismos sistémicos en pacienes con fibrilación auricular no valvular.

En diciembre de 2014, tan solo 4 años después de que los principales resultados del ensayo se hicieran públicos y 3 años después de que rivaroxaban fuese aprobado para la prevención de ACV, mientras hacía pruebas con el dispositivo, Alere emitió una alerta sobre su Sistema de Monitorización INRatio e INRatio2 PT/INR, que se utilizaba para monitorizar los niveles de anticoagulación de los pacientes tratados con warfarina del ensayo ROCKET AF.

Esta compañía informó a los usuarios en su corrección de dispositivo médico que los pacientes que presentan ciertas patologías, incluida anemia y niveles de hematocrito por debajo del 30%, hemorragias inusuales o hematomas y patologías asociadas a niveles altos de fibrinógenos, no deberían ser monitorizados con este sistema por la posibilidad de obtener resultados INR más bajos de lo que cabría esperar con una prueba INR de laboratorio automatizada basada en plasma. El anuncio de la FDA, en forma de notificación de nueva inspección o posible retirada de dispositivo, también advertía que las instrucciones par el uso óptimo del dispositivo recomiendan realizar la prueba en pacientes cuyo hematocrito esté entre el 30% y el 55%.

Ahora la preocupación es que una lectura baja del INR podría desencadenar la administración de una dosis inapropiadamente alta de warfarina y, a su vez, inducir más hemorragias. Involuntariamente, esto habría hecho que rivaroxaban pareciese más seguro que la warfarina en el estudio ROCKET AF.

La posibilidad de hallazgos INR sesgados ha puesto el foco de atención en si los resultados todavía pueden seguir considerándose válidos, metiéndoles presión a los líderes del ROCKET AF, que aseguran que fueron conscientes del problema en octubre de 2015. Califf, por su parte, se ha visto afectado por todas estas agobiantes cuestiones a medida que avanza hacia el proceso de nominación. Tanto la FDA como la Agencia Europea del Medicamento han dicho que están revisando los datos sobre el posible impacto de los problemas del dispositivo en los resultados del ROCKET AF.

Después de que los miembros del comité ejecutivo del ensayo supieran del posible problema, iniciaron una serie de análisis post hoc, cuyos resultados se publicaron en Internet esta semana en forma de carta de investigación en The New England Journal of Medicine.

Los Resultados Coinciden con los del Ensayo General

El Dr. Manesh Patel, del Instituto de Investigación Clínica de la Universidad de Duke (Durham, Carolina del Norte), y sus colegas realizaron análisis de eficacia y seguridad en subgrupos de pacientes con y sin ninguna de las patologías enlistadas en el aviso de nueva inspección o posible retirada de dispositivo de la FDA. Incluidos, también, en el grupo de nueva inspección estaban pacientes cuyos niveles de hematocrito estaban fuera del rango recomendado. De los 14.236 pacientes del ROCKET AF, el 63% no presentaban ninguna patología objeto de nueva inspección y el 37%, al menos, una.

En el subgrupo sin patologías objeto de nueva inspección, los resultados fueron consistentes con los hallazgos generales del ensayo. Rivaroxaban no resultó inferior a la warfarina en la prevención de ACV o embolismos sistémicos, arrojando índices similares de hemorragias totales en ambos grupos. Rivaroxaban acarreó un menor riesgo de sufrir hemorragias fatales e intracraneales aunque un mayor riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales.

Los resultados fueron, también, en líneas generales consistentes con aquellos pacientes con patologías objeto de nueva inspección, aunque se observó una tendencia irrelevante a nivel estadístico hacia un mayor riesgo de hemorragias graves con rivaroxaban que con warfarina; tendencia que no se observó en pacientes sin patologías objeto de nueva inspección (P = .04 para la interacción).

Patel dijo a TCTMD que los hallazgos probablemente se deban al azar si tenemos en cuenta el número de pruebas que se realizaron. “En cualquier caso,” añadió, “este hallazgo es contrario a la hipótesis de que el dispositivo acarreaba riesgo hemorrágico.”

Se están realizando otros análisis, pero los iniciales abordan, más directamente, las preocupaciones que aquí se han puesto de manifiesto, dijo Patel.

“Nos tomamos la integridad del ensayo y de los hallazgos muy en serio y en cuanto supimos del problema fuimos capaces de, al menos, realizar esta primera oleada de análisis que nos han tranquilizado y dado cierto apoyo para poder decirles a nuestros investigadores, pacientes y colegas que pensamos que los resultados del ensayo siguen siendo consistentes,” dijo.

En otro comunicado independiente, los miembros del comité ejecutivo concluyeron que “el re-análisis confirmó que “todo posible mal funcionamiento del dispositivo que pudiese haber acarreado indicadores más bajos del INR que los de las pruebas de laboratorio no tuvo un efecto clínico significativo en los indicadores de resultado de eficacia y seguridad registrados en el ensayo ROCKET AF.”

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Fuente:
Patel MR, Hellkamp AS, Fox KAA. Point-of-care warfarin monitoring in the ROCKET AF trial [correspondence]. N Engl J Med. 2016;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• Este análisis viene avalado por el Instituto de Investigación Clínica de la Universidad de Duke.
• Patel dijo haber recibido subvenciones de Janssen y Johnson & Johnson y honorarios personales de Bayer y Janssen durante la realización del estudio. También dijo haber recibido subvenciones de AstraZeneca, CSI, Heartflow, Maquet, Medtronic y del Instituto Nacional norteamericano del Corazón, del Pulmón y la Sangre así como honorarios personales de AstraZeneca, CSI, Genzyme, Medtronic y Merck no asociados a este estudio.

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