La Definición Universal de IM se Posiciona en Favor del Cangrelor en las PCI

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Hace casi 3 años, los ensayos CHAMPION revelaron que, comparado con el clopidogrel, y en el contexto de las intervenciones coronarias percutáneas (PCI), el nuevo antiplaquetario, cangrelor, no logró reducir los episodios isquémicos. Sin embargo, nuevos hallazgos publicados en el número del pasado mes de febrero (2012) del American Heart Journal aluden a lo que puede suceder con un cambio de perspectiva, concretamente, cuando los investigadores volvieron a analizar los resultados según la definición universal de infarto de miocardio (IM), el cangrelor sí mejoró notablemente los resultados.

Cangrelor (The Medicines Company, Parsippany, NJ) es un inhibidor intravenoso del receptor P2Y12 que bloquea directa y reversiblemente la activación y agregación plaquetarias de aparición inmediata.

Tanto el CHAMPION PCI como el CHAMPION PLATFORM, ambos publicados en el número de diciembre, de 2009, del New England Journal of Medicine, aleatorizaron a pacientes a recibir cangrelor (bolo de 30 µg/kg + infusión de 4 µg/kg/min) o clopidogrel (dosis de carga de 600 mg), antes o inmediatamente después de una PCI en pacientes que había sufrido un síndrome coronario agudo (SCA). Inicialmente, los investigadores no hallaron diferencia alguna, en ninguno de los estudios, en el compuesto primario de muerte, IM o revascularización condicionada por la isquemia a las 48 hrs., lo que provocó que los ensayos se interrumpieran prematuramente.

El IM se definió como la aparición de nuevas ondas Q (duración > 0.03 sec) en 2 derivaciones contiguas del ECG o biomarcadores cardíacos, como mínimo, 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y, una subida, de cómo mínimo, el 50% sobre los valores basales cuando los biomarcadores eran, inicialmente, altos.

Echándole Otro Vistazo

Para el presente análisis, el Dr. Harvey D. White, del Hospital de la Ciudad de Auckland (Auckland, Nueva Zelanda) y su equipo cotejaron los resultados de 13.049 sujetos de ambos estudios y calcularon el IM perioperatorio según la definición universal: en pacientes con valores basales normales de troponina, elevaciones de los biomarcadores cardíacos 3 veces por encima del 99º percentil sobre el límite de referencia. Si los niveles basales de troponina eran anómalos, sólo se incluían los IM con onda Q.

No se observó diferencia alguna en el punto final primario o IM entre el cangrelor y el clopidogrel cuando se utilizó la definición original del CHAMPION. No obstante, el uso de la definición universal acentuó la diferencia entre ambos fármacos a estudio (gráfico 1).

Gráfico 1. Resultados a las 48 Hrs. según la Definición de IM

^a Muerte/IM/revascularización condicionada por la isquemia.

La trombosis del stent fue del 0.4% con el clopidogrel y del 0.2% con el cangrelor (CP- cociente de probabilidades 0.44; IC 95% 0.22-0.87; P = 0.018), mientras que tanto las hemorragias graves, según criterios TIMI, como los índices de transfusión fueron parecidos para ambos fármacos. Sin embargo, hubo más hemorragias graves, a nivel clínico, con el cangrelor que con el clopidogrel (4.3% frente al 3.1%; P = 0.0002), y más hematomas a nivel inguinal (2.8% frente al 2.1%; P = 0.0045).

Al cabo de 30 días, la diferencia absoluta en el punto final primario, según la definición universal, se mantuvo estable pero estuvo desprovista de importancia estadística.

Aproximadamente en el 60% de los pacientes jamás tratados con clopidogrel antes de la inscripción, el punto final primario sólo reveló una cierta tendencia a favor del cangrelor si bien con el fármaco descendió la mortalidad de manera importante a nivel estadístico (0.2% frente al 0.4%; CP 0.45; IC del 95% 0.20-0.98; P = 0.045) y la trombosis del stent (0.2% frente al 0.5%; CP 0.45; IC del 95% 0.22-0.93; P = 0.0304).

La Definición Descarta los Casos que son Poco Claros

En comunicación mantenida por e-mail con TCTMD, el Dr. White aseguró que en aquellos pacientes que han sufrido un SCA es todo un reto distinguir entre biomarcadores derivados del episodio inicial previo a la PCI y aquellos episodios asociados a una complicación isquémica secundaria a la PCI. “La definición universal requiere unos valores estables o descendentes con 2 muestras de biomarcadores con 6 hrs. de diferencia,” explicó, advirtiendo que los niveles de isoenzima CK-MB aumentan demasiado tarde como para determinar si los niveles son estables dentro de esta ventana temporal. “En consecuencia, para no solapar las curvas de biomarcadores excluimos a los pacientes que tenían niveles basales de troponina inestables.”

Cabe destacar, dijo, que este abordaje excluyó “al 59.9% de los IM perioperatorios que el comité de episodios clínicos había juzgado cuando no tuvieron en cuenta los niveles basales de troponina.”

El Dr. Stephen G. Ellis, de la Cleveland Clinic (Cleveland, OH), dijo a TCTMD en comunicación mantenida, también, por e-mail que la respuesta a si la definición universal es apta en este caso, es una respuesta complicada.

Analizar sólo los IM con onda Q en el 57% de los pacientes con NSTEMI, que presumiblemente, tienen niveles basales altos de troponina, “probablemente sea algo demasiado estricto,” dijo. “En cambio, para los 1.620 pacientes con angina estable [el 12.2% de la cohorte], un aumento del LSN en las troponinas, 3 veces mayor, entraría dentro de la categoría de IM, que la mayoría. . . diría se trata de una definición demasiado liberal.” Según el estudio, parece que los pacientes estables representan, aproximadamente, la mitad del beneficio, subrayó el Dr. Ellis.

En comunicación por email mantenida con TCTMD, el Dr. David P. Faxon, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (Boston, MA), dijo que el presente estudio ofrece “un interesante análisis post-hoc. Tiene sentido que el cangrelor redujese los episodios perioperatorios, teniendo en cuenta su funcionamiento. El problema con los ensayos CHAMPION fue que la definición de IM perioperatorio fue demasiado liberal, y este análisis apoya dicha definición.”

No obstante, añadió, “se ha debatido mucho en torno a lo que se considera una definición razonable y tampoco estoy muy seguro de que la definición universal sea muy buena en este sentido.”

Contexo del Mundo Real

Por lo general, la “diferencia entre ambos fármacos es muy poca,” advirtió el Dr. Ellis.

“La mayoría de pacientes del ‘mundo real’ habrían sido pretratados con clopidogrel o recibido prasugrel o ticagrelor en el momento de someterlos a la PCI, por eso el beneficio del cangrelor observado en este análisis podría haberse magnificado,” planteó. “Yo cuento una diferencia de 24 infartos de miocardio probablemente importantes en 13.000 pacientes.”

Dicho lo cual, el Dr. Ellis añadió que el cangrelor puede ser útil. “El efecto prolongado de todos los actuales inhibidores del receptor de ADP plantea una problema clínico para algunos pacientes, sobre todo, para los que necesitan una intervención quirúrgica de urgencia. En tales pacientes la duración corta de la acción del cangrelor podría ser muy beneficiosa,” sugirió. “Estos inhibidores no se estudiaron en el CHAMPION.”

Según el estudio, los beneficios relativos del cangrelor en términos de reducir los episodios isquémicos y la trombosis del stent son comparables a lo ya observado con el prasugrel y el ticagrelor, 2 fármacos que actúan más rápidamente que el clopidogrel. “Seguimos necesitando un fórmula intravenosa de un inhibidor del P2Y12 para pacientes intolerantes o que podrían no absorber completamente fármacos orales como ocurre con los pacientes que presentan un shock cardiogénico o que están fuertemente sedados, tienen náuseas o vómitos,” explicaron los autores.

Que el cangrelor sea rápidamente reversible podría, de hecho, ser una valiosa herramienta para una minoría de pacientes que requieren intervenciones quirúrgicas no cardíacas en el mismo día, concluyen el Dr. White y su equipo, que añadieron que “la cirugía tras el cangrelor podría, en principio, llevarse a cabo mucho antes que en el caso de otros antiplaquetarios, restaurando la función plaquetaria 60 minutos después de interrumpir la administración del fármaco.”

 

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Fuente:
White HD, Chew DP, Dauerman HL, et al. Reduced immediate ischemic events with cangrelor in PCI: A pooled analysis of the CHAMPION trials using the universal definition of myocardial infarction. Am Heart J. 2012;163:182-190.

 

Declaraciones:

• Los ensayos CHAMPION están financiados por The Medicines Company.
• El Dr. White dijo haber recibido subvenciones para su investigación de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck Sharpe & Dohme, the National Institutes of Health, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Schering Plough y The Medicines Company y ser asesor de Regado Biosciences.
• El Dr. Faxon dijo pertenecer a las juntas de monitorización de datos y seguridad de los ensayos CHAMPION.
• El Dr. Ellis dijo ser asesor de Daiichi Sankyo y Eli Lilly.

 

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