La Prueba de la Función Plaquetaria realizada en Un Momento dado parece No Bastar para Guiar el Tratamiento con Clopidogrel
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En muchos pacientes con
enfermedad arterial coronaria (EAC) estable, la reactividad plaquetaria varía,
notablemente, con el paso del tiempo, a pesar de mantenerse la misma dosis de
clopidogrel, según un subanálisis del ensayo ELEVATE-TIMI 56 publicado en el
número del 29 de julio de 2014 en el Journal
of the American College of Cardiology.
Los autores aseguran que tales cambios suelen no bastar para cambiar el estatus de un paciente de ‘no respondedor’ a ‘respondedor’ al clopidogrel o vice versa. Por eso la prueba de la función plaquetaria realizada en un momento dado podría no bastar a la hora de servir para ajustar el tratamiento.
ELEVATE-TIMI 56 aleatorizó a 333 pacientes con EAC estable a recibir varias dosis de mantenimiento de clopidogrel durante 4 períodos de tratamiento según el genotipo. El presente análisis incluyó a 247 pacientes con polimorfismo de pérdida de función del alelo CYP2C19*2 que fueron aleatorizados a recibir dosis de 75 mg o 150 mg durante 2 períodos de unos 14 días cada uno.
Investigadores dirigidos por la Dra. Jessica L. Mega, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, MA), analizaron a aquellos pacientes sometidos a dos pruebas de la función plaquetaria a tratamiento con ambas dosis de 75 mg (n = 210) y 150 mg (n = 209), que, además, tenían una adherencia confirmada > 80% en cada visita.
Las muestras tomadas para el análisis de sangre se recogieron antes de la siguiente dosis de mantenimiento y unas 24 horas después de recibir la última dosis de clopidogrel. La reactividad plaquetaria se calculó mediante la prueba VerifyNow P2Y12 (Accumetrics; San Diego, California), utilizando, para ello, unidades de reactividad plaquetaria (PRU) y la prueba por citometría de flujo de la fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP) a partir del índice de reactividad plaquetaria (PRI).
La media de edad de los pacientes estuvo en torno a los 60.2 años, siendo el 75%, varones; el 57% tenía antecedentes de IM en el pasado y el 97% se había sometido a una PCI (intervención coronaria percutánea).
La Función Plaquetaria Cambia con el Paso del Tiempo en Algunos Pacientes
La reactividad plaquetaria media, calculada a través de las pruebas VerifyNow y VASP no varió entre las muestras en serie de las dosis de 75 o 150 mg. La proporción de no respondedores al clopidogrel (PRU ≥ 230 o PRU ≥ 208) tampoco se vio alterada entre los períodos de tratamiento a la misma dosis de clopidogrel (tabla 1).
Tabla 1. Prueba de la Función Plaquetaria según Período de Tratamiento
|
Período 1 |
Período 2 |
Valor P |
VerifyNow, PRU |
|||
Dosis de 75 mg No respondedores (≥ 230) No respondedores (≥ 208) |
163.6 ± 80.2 22.4% 31.9% |
162.3 ± 87.1 21.9% 30.0% |
.79 .86 .56 |
Dosis de 150 mg No respondedores (≥ 230) No respondedores (≥ 208) |
127.0 ± 82.5 11.5% 16.3% |
125.4 ±79.8 11.5% 16.3% |
.69 1.00 1.00 |
Prueba VASP, PRI |
|||
Dosis de 75 mg |
57.3 ± 21.4 |
57.6 ± 20.3 |
.79 |
Dosis de 150 mg |
46.7 ±21.0 |
47.0 ± 20.8 |
.78 |
Abreviaturas: PRU: unidades de reactividad plaquetaria; PRI: índice de reactividad plaquetaria.
En cambio, cuando se analizó individualmente a cada paciente, el 15.7% a tratamiento con una dosis de 75 mg experimentó un cambio en el estatus de respondedor de una prueba a otra, cuando habría cabido esperar dicho cambio en, solo, el 2.9% si la función plaquetaria se hubiese mantenido estable durante ese período. De hecho, se observó un cambio en el estatus de respondedor en una proporción importante de pacientes con independencia de la definición de no respondedor o de la dosis de clopidogrel (P < .001 para cada uno).
Como hasta un pequeño cambio en la reactividad podría alterar el estatus de respondedor, aseguran los autores, los datos también fueron analizados de forma continua, lo cual reveló un cambio similar en el estatus de respondedor, tanto en uno como en otro sentido, y en diferentes puntos de corte, siendo el número de pacientes con cambios en la reactividad similar para ambas dosis de clopidogrel.
La diabetes y el IMC fueron las únicas variables que se asociaron, consistentemente, a un cambio en la función plaquetaria con el paso del tiempo tanto en las distintas pruebas como en las dosis de clopidogrel.
La Variabilidad en el ‘Mundo Real’ Podría ser Mayor
Los autores advierten que la variabilidad en la reactividad plaquetaria se detectó en el contexto de un ensayo meticulosamente monitorizado que “cabría esperar que fuese más acusada en el entorno de la práctica clínica.”
Los factores que podrían contribuir a esta variabilidad, especulan, son los siguientes:
- Fluctuaciones en la producción plaquetaria y en la expresión del receptor P2Y12
- Cambios en el metabolismo hepático que alterasen el nivel de bioactivación del clopidogrel
- No adherencia al tratamiento no reconocida
- Cambios artefactuales en la reactividad calculada debido a problemas biológicos o técnicos que afectaran a las pruebas
En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Ori Ben-Yehuda, de la Fundación para la Investigación Cardiovascular (CRF; New York, NY), pone de manifiesto tanto las dos fortalezas del estudio: la valoración rigurosa que hace de la función plaquetaria y el control de las comorbilidades, como sus limitaciones: el relativamente corto intervalo de tiempo transcurrido entre las pruebas de la función plaquetaria y las débiles correlacionas existentes entre los distintos tipos de pruebas utilizados.
Identificar la alta reactividad plaquetaria al tratamiento sería de una importancia clínica crítica si acarreara intervenciones que redujeran el riesgo de trombosis del stent, advierten, no obstante, si hacemos caso a los 3 ensayos realizados hasta la fecha (GRAVITAS, TRIGGER-PCI y ARCTIC), las evidencias que tenemos no son concluyentes.
Una cuestión clave es si la variabilidad temporal de la reactividad plaquetaria ayuda a explicar los resultados tan negativos de las pruebas, plantea el Dr. Ben-Yehuda. Las razones más probables para el fracaso de los estudios que utilizar pruebas de la función plaquetaria basal son los bajos índices de episodios y el tímido aumento de la inhibición plaquetaria alcanzado con más dosis de clopidogrel, dice. “Aún así, cabría esperar que cualquier variabilidad observada con el paso del tiempo redujese el potencial y la eficacia clínica de cualquier ensayo intervencionista.”
“Los estudios sobre la reactividad plaquetaria alta que se realicen en el futuro, observacionales o con una intervención programada (como por ejemplo, pasar de clopidogrel a prasugrel o a ticagrelor) deberían de monitorizar la reactividad plaquetaria con el paso del tiempo,” concluye el Dr. Ben-Yehuda.
Nota: El Dr. Ben-Yehuda es profesor universitario miembro de la Fundación para la Investigación Cardiovascular (CRF), que dirige y opera la plataforma digital TCTMD y director ejecutivo del Centro de Ensayos Clínicos de la citada CRF.
Fuentes:
1. Hochholzer W, Ruff CT, Mesa RA, et al. Variability of individual platelet reactivity over time in patients treated with clopidogrel: insights from the ELEVATE-TIMI 56 trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64:361-368.
2. Ben-Yehuda O. The chronovariability of platelet reactivity: a hurdle in the road to personalized antiplatelet therapy [editorial]? J Am Coll Cardiol. 2014;64:369-371.
Declaraciones:
- El ensayo ELEVATE-TIMI 56 está financiado por una subvención iniciada por investigadores por Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis.
- La Dra. Mega dijo haber recibido honorarios de American Genomics, Boehringer Ingelheim y Janssen y financiación para su investigación de AstraZeneca, Bayer, Bristol-Meyers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Janssen y Sanofi-Aventis.
- El Dr. Ben-Yehuda no declaró conflicto de interés alguno.
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