Las Directrices Actualizadas Avalan los Nuevos Antitrombóticos como Alternativas a la Warfarina contra la FA
Los nuevos agentes antitrombóticos dabigatran, rivaroxaban y apixaban son alternativas razonables a la warfarina y a la aspirina en pacientes que padecen fibrilación auricular (FA) apta para recibir tratamiento con antagonistas de la vitamina K, según un comité asesor científico conjunto formado por la Asociación Americana del Corazón y la Asociación Americana del Accidente Cerebrovascular. El comité asesor, que publicó su recomendación en Internet el pasado 2 de agosto de 2012, previo a su edición impresa en Stroke, es una actualización de las actuales directrices que recomiendan una dosis ajustada de warfarina para pacientes con FA de alto riesgo de sufrir un 1er ACV y aspirina para aquellos pacientes de riesgo entre bajo y moderado.
El comité de redacción dirigido por la Dra. Karen L. Furie, del Hospital General de Massachusetts (Boston, MA) revisó el actual estado de evidencias para cada nuevo agente, incluidos ensayos clínicos, análisis de rentabilidad y control post-comercialización, sopesando la información frente a las actuales recomendaciones.
Confiando en el RE-LY y en el ROCKET
La fortaleza que subyace en la recomendación para el dabigatran como alternativa a la warfarina procede, principalmente, de los resultados del ensayo RE-LY, que comparó la warfarina de etiqueta abierta con 2 dosis ciegas fijas de dabigatran (110 mg o 150 mg 2 veces/día) en pacientes con FA y, al menos, con 1 factor adicional de riesgo de ACV.
Para el resultado primario de ACV o embolismo sistémico, 110 mg de dabigatran 2 veces/día (y 150 mg 2 veces/día fueron, ambas dosis, no inferiores a la warfarina; 150 mg de dabigatran 2 veces/día también fue una dosis superior a la warfarina (RR-riesgo relativo 0.66; IC del 95% 0.53-0.82). Comparado con la warfarina, el riesgo de ACV hemorrágico fue más bajo con ambas dosis de dabigatran.
El Dr. Furie y su equipo señalan que una importante limitación del estudio RE-LY “es el corto seguimiento medio (2.0 años) relativo al tiempo horizonte para la anticoagulación en pacientes con FA.” Otra limitación preocupante es que calibrar el efecto anticoagulante del dabigatran es todo un reto en la práctica clínica actual.
Las evidencias en materia de seguridad y eficacia del inhibidor directo del factor Xa, rivaroxaban, proceden de 2 extensos ensayos clínicos: el ROCKET AF y el J-ROCKET AF.
El ROCKET AF aleatorizó a 14.264 pacientes con FA no valvular en riesgo entre moderado y alto de ACV a recibir rivaroxaban (20 mg/d) o una dosis ajustada de warfarina. El punto final primario fue el compuesto de ACV isquémico y hemorrágico y embolismo sistémico, que sobrevino con menor frecuencia en aquellos pacientes tratados con rivaroxaban que en aquellos tratados con warfarina (1.7% frente al 2.2%; P < 0.001 para no inferioridad). El punto final primario de seguridad (un compuesto de hemorragias graves y no graves relevantes a nivel clínico) fue parecido tanto en el grupo que recibió rivaroxaban como en el que recibió warfarina. Además, comparado con la warfarina, el tratamiento con rivaroxaban arrojó índices más bajos tanto de hemorragias intracraneales como de hemorragias fatales.
El J-ROCKET AF aleatorizó a 1.280 pacientes japoneses con FA a recibir 15 mg de rivaroxaban 1 vez/día o 1 dosis ajustada de warfarina. Se confirmó la no inferioridad del rivaroxaban con respecto a la warfarina; el índice del resultado principal de seguridad fue de 1.26 episodios hemorrágicos por año para el rivaroxaban y 2.61 episodios por año para la warfarina (P < 0.001 para no inferioridad).
Recomendado, No Aprobado
Aunque tanto el dabigatran como el rivaroxaban han sido aprobados por la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA), el apixaban, el tercer nuevo fármaco recomendado por el comité científico, todavía no ha sido aprobado. El uso del apixaban viene avalado por 2 ensayos distintos: el ensayo AVERROES y el ensayo ARISTOTLE.
En el AVERROES 5.599 pacientes con FA no valvular y 1 o más factores adicionales de riesgo para sufrir ACV no aptos para tratamiento con antagonistas de la vitamina K fueron aleatorizados a recibir apixaban (5 mg 2 veces/día) o aspirina (81-324 mg/día). El estudio se dio por concluido cuando un análisis provisional reveló que el apixaban era superior a la aspirina en la prevención del ACV y embolismos sistémicos (1.6% por año frente al 3.7%; cociente de riesgos instantáneos-CRI0.45) con un índice similar de hemorragias graves (1.4% por año frente al 1.2%; CRI 1.13). El apixaban también fue superior a la aspirina en la prevención de ACV incapacitantes o fatales (1% por año frente al 2.3% por año; CRI 0.43).
En el ARISTOTLE, 18.201 pacientes fueron aleatorizados a recibir apixaban (5 mg 2 veces/día) o una dosis ajustada de warfarina. Durante el seguimiento de 1.8 años de duración, el 1.27% de los pacientes tratados con apixaban sufrieron el resultado primario de ACV o embolización sistémica frente al 1.60% de los pacientes tratados con warfarina (CRI 0.79; IC del 95% 0.66-0.95). Otros puntos finales secundarios de muerte y hemorragias graves también fueron favorables al apixaban.
No hay datos publicados comparativos directos de estos 3 nuevos agentes entre sí, sólo con la warfarina. Además, la duración del seguimiento en los ensayos clínicos fue limitada y se desconoce qué factores son importantes para la adherencia a largo plazo en el mundo real, incluidos los costes. Tampoco sabemos cuál es la seguridad y eficacia derivada de combinar estos nuevos agentes con fármacos antiplaquetarios. Aún así, el comité de redacción recomendó que los 3 agentes eran todos alternativas viables a la warfarina o a la aspirina en la prevención de ACV (gráfico 1).
Buenas Noticias y Alguna Sorpresa
En entrevista telefónica concedida a TCTMD, el Dr. Michael D. Ezekowitz, de la Facultad de Medicina de la Universidad Thomas Jefferson (Philadelphia, PA), dijo que estas recomendaciones son buenas noticias para los pacientes.
“Al final, comparados con la warfarina estos fármacos son un importantísimo avance,” observó. “Debido a los problemas que hemos tenido en el manejo de la warfarina, durante los últimos 15 o 20 años hemos intentado encontrar un sustituto, y los resultados de estos ensayos [descritos por el comité] revelan que nuestros esfuerzos han dado sus frutos.”
En cualquier caso, el Dr. Ezekowitz dijo que no cree que el apixaban deba incluirse en las recomendaciones actualizadas.
“Sorprende que el comité recomendara el apixaban no por los hallazgos del estudio ARISTOTLE fuesen malos, sino porque está siendo considerado por la FDA aunque todavía no haya sido aprobado, por eso creo que deberíamos de proceder con mucha cautela a este respecto,” dijo. “Normalmente solemos esperar a que el proceso concluya antes de recomendar el uso en la práctica clínica. La razón es que podría haber factores, no digo que los haya, que podrían darnos más información sobre el uso óptimo de estos fármacos, lo cual sería de extrema importancia para la seguridad de los pacientes.”
El hecho de que no se comparara ningún agente entre sí también es importante, concluyó, pero como los 3 fármacos han resultado ser efectivos, el tamaño de los dichos ensayos “tendría que ser gigantesco”.
Fuente:
Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: A science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2012; Epub ahead of print.
Declaraciones:
- El Dr. Furie no declaró conflicto de interés económico alguno.
- El Dr. Ezekowitz dijo haber recibido honorarios por su labor de asesor, conferenciante y subvenciones de Aryx Pharmaceuticals y Boehringer-Ingelheim, así como honorarios por su labor de asesor para Sanofi-Aventis y honorarios y honorarios como conferenciante y subvenciones de Portola Pharmaceuticals.
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L.A. McKeown is a Senior Medical Journalist for TCTMD, the Section Editor of CV Team Forum, and Senior Medical…
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