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Comparados con la warfarina, los nuevos anticoagulantes orales reducen a la mitad el riesgo de sufrir hemorragias intracraneales en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular, según 2 meta análisis de importantes ensayos aleatorizados.

En un estudio publicado en el número de diciembre de 2013 de JAMA: Neurology, investigadores dirigidos por el Dr. Saurav Chatterjee, de la Universidad Brown (Providence, RI), recopilaron datos de 57.491 pacientes con FA de 6 ensayos aleatorizados que compararon un nuevo anticoagulante oral (1 en el que se administró dabigatran, 2 en los que se administró rivaroxaban y 3 apixaban; n = 31.830) con la warfarina o la aspirina (n = 25.661). El tiempo medio en el rango terapéutico para la warfarina estuvo en torno al 61.2%. No se observó heterogeneidad importante alguna entre uno y otro ensayo.

No se observa Diferencia Alguna entre Uno y Otro Agente

Al final, los nuevos anticoagulantes redujeron el índice de hemorragias intracraneales en más de la mitad (cociente de probabilidades-CP 0.49; IC del 95% 0.36-0.65). El riesgo se redujo con cada agente, no revelando el análisis bayesiano de efectos aleatorios diferencia alguna entre cada fármaco. El riesgo absoluto fue del 0.52% para el dagibatran (dosis conjuntas de 110-mg y 150-mg), del 0.78% para el rivaroxaban y del 0.52% para el apixaban frente al 1.24% para la warfarina.

Comparado con la warfarina, el número medio necesario para tratar para evitar hemorragias intracraneales fue:

• 29.32 para 110-mg de dabigatran
• 34.53 para 150-mg de dabigatran
• 59.11 para el rivaroxaban
• 35.07 para el apixaban

En un análisis exploratorio de subgrupo, los índices de hemorragias intracraneales se redujeron con los nuevos anticoagulantes con independencia del punto hemorrágico (CP 0.42; IC del 95% 0.18-1.00 para las hemorragias intracerebrales, intraparenquimales o intraventriculares frente a CP 0.54; IC del 95% 0.34-0.85 para las epidurales, subdurales o subaracnoideas; P = 0.64).

Los autores aseguran que aunque se desconoce cuál es el mecanismo exacto que subyace al índice más bajo de hemorragias intracraneales con los nuevos anticoagulantes orales, una posible explicación es que estos actúan sobre un único punto de la cascada de coagulación y no sobre varios puntos como hace la warfarina. Además, en contra de lo que sucede con la warfarina, los nuevos anticoagulantes no influyen en el factor VIIa.

"Nuestro análisis sugiere que cualquiera de los nuevos anticoagulantes orales es una opción razonable cuando se tiene en cuenta el riesgo de sufrir una hemorragia intracraneal," aseguran el Dr. Chatterjee y sus colegas.

En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Robert G. Hart, de la Universidad McMaster (Hamilton, Canadá), y sus colegas aseguran que "no podemos poner demasiado énfasis en la importancia que tiene el bajo índice de hemorragias intracraneales asociado a estos nuevos anticoagulantes," ya que reduce el umbral para su uso a fin de evitar ACV isquémicos incapacitantes.

No obstante, advierte el editorial, la conclusión de que los nuevos anticoagulantes son similares debería de interpretarse con cierta cautela ya "que sencillas comparativas de los cálculos de hemorragias intracraneales en los ensayos sugiere que podría haber diferencia entre uno y otro agente y que el riesgo parece estar en función de la dosis."

El 2ª Meta Análisis Incluye a los 4 Nuevos Agentes

En un meta análisis aislado, publicado en Internet el pasado 4 de diciembre de 2013, previo a su edición impresa en The Lancet, el Dr. Christian T. Ruff, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Massachusetts) y sus colegas evaluaron los datos conjuntos de ensayos fase 3 que aleatorizaron a 71.683 pacientes con FA para someterlos a un nuevo anticoagulante (n = 42.411) o warfarina (n = 29.272). Los ensayos incluyeron:

• RE-LY (dabigatran, 110 mg o 150 mg, 2 veces/día)
• ROCKET AF (rivaroxaban 20 mg, 1 vez/día)
• ARISTOTLE (apixaban 5 mg, 2 veces/día)
• ENGAGE AF-TIMI 48 (edoxaban [no aprobado en EE.UU], 30 mg o 60 mg, 1 vez/día)

Comparados con la warfarina, los nuevos anticoagulantes redujeron los ACV o los embolismos sistémicos (punto final compuesto primario) en un 19%, condicionado por un descenso del 51% de los ACV hemorrágicos; no se observó diferencia alguna en los índices de ACV isquémicos. Los nuevos fármacos también redujeron las hemorragias intracraneales y la mortalidad, observándose un irrelevante descenso de las hemorragias graves y un aumento de las hemorragias gastrointestinales (tabla 1).

Tabla 1. Resultados de Eficacia y Seguridad

Abreviaturas: RR: Riesgo relativo

El beneficio de los nuevos anticoagulantes a la hora de reducir el punto final primario fue consistente en todos los subgrupos analizados.

Además, la eficacia de los regímenes de dosis bajas fue similar al eficacia de la warfarina para el punto final primario, arrojando una compensación de menor riesgo de sufrir ACV hemorrágicos y mayor riesgo de sufrir ACV isquémicos. Estos regímenes fueron idénticos a la warfarina en lo que al efecto sobre las hemorragias gastrointestinales se refiere.

No Todos los Agentes sin Iguales

En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Torben Bjerregaard Larsen, del Hospital Universitario de Aalborg (Aalborg, Dinamarca), y el Dr. Gregory Y. H. Lip, de la Universidad de Birmingham (Birmingham, Reino Unido), aseguran que el meta análisis, "asume que todos los nuevos anticoagulantes orales son iguales (y no es así) y trabajan sobre la base de un efecto de clase o son, en líneas generales, equivalentes así como sobre la base de que los ensayos aleatorizados son homogéneos, lo cual tampoco es así." Además, lo cierto es que el meta análisis "no responde a la pregunta de qué nuevo anticoagulante oral es mejor, ya sea desde el punto de vista de la eficacia o de la seguridad," aseguran.

En cualquier caso, el coautor del estudio, Dr. Michael D. Ezekowitz, de la Facultad de Medicina de la Universidad Thomas Jefferson (Philadelphia, PA), dijo a TCTMD en una entrevista que la clave es "que hay una coincidencia absoluta entre todos los nuevos agentes en lo que a una reducción notable de todas las formas de hemorragias intracraneales se refiere, frente a la warfarina, ya sea una reducción muy bien controlada o nada controlada. Ambos estudios coinciden en que todos estos agentes son mejores...que la warfarina.

"Ahora estamos en la...fase en la que estamos intentando adaptar nuestro tratamiento a cada pacinte," continuó, lo que requiere traducir los resultados del ensayo a la práctica clínica al mismo tiempo que reconocemos que las poblaciones del estudio fueron bastante selectivas.

Aunque los meta análisis presentan evidentes limitaciones, dijo, son valiosos porque nos ofrecen direcciones claras. Lamentablemente, es probable que no se lleven a cabo comparativas directas entre estos agentes, dijo, porque los índices de episodios que tenemos con los nuevos anticoagulantes han sido mucho más bajos de lo esperado, lo que quiere decir que los ensayos tendrían que ser gigantescos y los costes, por tanto, casi prohibitivos.

Según el editorial de The Lancet, un "dilema importante del manejo clínico" es cómo predecir a qué nuevos pacientes diagnosticados de fibrilación auricular les irá bien con antagonistas de la vitamina K y, así, quizá recoger unos mínimos frutos derivados del uso de un nuevo anticoagulante. De hecho, cita un algoritmo clínico, la escala SAMe-TT₂R₂ (Apostolakis S, et al. Chest. 2013;144:1555-1563) desarrollado para guiar la toma de decisiones a este respecto.

No obstante, el Dr. Ezekowitz se mostró escéptico en lo que a esta estrategia se refiere "porque mi lectura de la literatura médica es que aún al más alto nivel, el tiempo en el rango terapéutico no reduce la efectividad de los nuevos agentes en lo que a la reducción de las hemorragias intracraneales se refiere."

Nota: El Dr. Ezekowitz es profesor univesitario miembro de la Fundación para la Investigación Cardiovasular, que dirige y opera la plataforma digital TCTMD.

1. Chatterjee S, Sardar P, Biondi-Zoccai G, et al. New oral anticoagulants and the risk of intracranial hemorrhage: Traditional and Bayesian meta-analysis and mixed treatment comparison of randomized trials of new oral anticoagulants in atrial fibrillation. JAMA Neurol. 2013;70:1486-1490.

2. Hart RG, Pogue J, Eikelboom JW. Direct-acting oral anticoagulants: The brain gets a break. JAMA Neurol. 2013;70:1483-1484.

3. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2013;Epub ahead of print.

4. Larsen TB, Lip GYH. Warfarin or novel oral anticoagulants for atrial fibrillation? Lancet. 2013;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• Los Dres. Chatterjee y Hart no declararon conflicto de interés alguno.
• El Dr. Ruff dijo ser consultor y haber recibido honorarios de Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb y Daiichi Sankyo.
• El Dr. Larsen dijo haber sido investigador y conferenciante de varias compañías farmacéuticas.
• El Dr. Lip dijo ser consultor de varias compañías farmacéuticas.
• El Dr. Ezekowitz dijo ser investigador co -principal de los ensayos RE-LY y X-ERT, haber recibido honorarios como consultor y conferenciante de Aryx Therapeutics y Boehringer-Ingelhiem, honorarios como consultor de Sanofi-Aventis y honorarios como así como una subvención para su investigación de Portola Pharmaceuticals.

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