Meta-análisis confirma relación entre la dosis alta de FAINE y el riesgo vascular

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La dosis alta de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (FAINE) aumenta el riesgo relativo de episodios vasculares graves en aproximadamente un tercio, aunque el naproxeno parece ser una excepción. El aumento absoluto es mayor en pacientes de alto riesgo vascular basal, según un meta-análisis de estudios aleatorizados publicados en Internet el pasado 30 de mayo de 2013, antes de su impresión en Lancet.

El Dr. Colin Baigent, y miembros de la Colaboración de prueba del Coxib y FAINE tradicionales (CNT) (Oxford, Reino Unido) analizaron 639 estudios aleatorizados que comparan 1 FAINE contra otro (n = 165 456 personas por año) o un FAINE contra el placebo (n = 68 342 personas por año). La mayor parte de estudios reportaron datos a nivel de paciente individual.

Los resultados primarios fueron episodios vasculares graves (Infarto de miocardio (IM) no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, o muerte por causa vascular) y complicaciones gastrointestinales superiores (perforación, obstrucción, o hemorragia GI superior).

Diclofenaco e ibuprofeno tan riesgosos como los coxib

Los episodios vasculares graves aumentaron de conjunto en más de un tercio con coxib o diclofenaco, mientras el ibuprofeno mostró una tendencia en la misma dirección pero la diferencia no fue significativa. En contraste, el naproxeno no estuvo asociado al exceso de riesgo vascular. La hospitalización debido a insuficiencia cardíaca y complicaciones GI superiores aumentó en todos los casos. Solo los coxib produjeron un aumento significativo de la mortalidad por todas las causas (Tabla 1).

Tabla 1. Efecto de varios FAINE: Riesgo relativo (RR) ajustado (95% CI)

 

Aproximadamente 99% de todos los episodios vasculares graves ocurrió en estudios que involucran un coxib o una dosis alta de FAINE tradicional (150 mg de diclofenaco., 2 400 mg de ibuprofeno, o 1 000 mg de naproxeno diariamente). El aumento de los episodios vasculares graves se debió principalmente a episodios coronarios graves, y el grado de aumento del riesgo fue independiente de las características basales.

En general, el aumento absoluto fue “pequeño, pero serio,” señala el artículo. Comparado con el placebo, un coxib o diclofenaco añadió 3 episodios vasculares graves por cada 1 000 personas por año, 1 de los cuales fue fatal.

Según modelos de pronóstico, los efectos absolutos de los FAINE fueron particularmente evidentes en pacientes de alto riesgo basal.

Entre los pacientes con 2% de riesgo anual de episodios vasculares graves, el coxib probablemente causaría 7 episodios adicionales por cada 1 000 personas por año en comparación con el placebo, 2 de los cuales serían fatales. El diclofenaco añadiría 8 episodios, 2 de los cuales serían fatales, y el ibuprofeno añadiría 9 episodios adicionales, 3 de los cuales serían fatales.

Entre los pacientes con 0.5% de riesgo anual de complicaciones GI superiores, los coxib y el diclofenaco probablemente causarían 4 episodios más por cada 1 000 personas por año que el placebo, el ibuprofeno 15 episodios más, y el naproxeno 16 episodios más.

El naproxeno parece único

“Nuestro meta-análisis, que no está afectado por la selección y otras tendencias inherentes a los estudios de observación, mostró claramente que los riesgos vasculares del diclofenaco y el ibuprofeno, son similares a los de los coxib, pero que el naproxeno no está asociado a un aumento del riesgo de episodios vasculares graves,” escribieron el Dr. Baigent y sus colegas. “Sin embargo, también mostró que el exceso de riesgo tanto de episodios vasculares como gastrointestinales se puede pronosticar una vez que se conozcan los riesgos basales de tales peligros, lo que podría ayudar en la toma de una decisión clínica.”

La falta de daños del naproxeno puede deberse al hecho de que el “régimen de dosis alta puede producir una inhibición del COX 1 que sea suficientemente prolongada e intensa como para provocar la inhibición plaquetaria en algunos individuos, lo que atenuaría cualquier episodio vascular adverso de la inhibición del COX 2,” señalaron los investigadores.

Los doctores advierten que los resultados del naproxeno se deberían interpretar con cautela por varios motivos, incluida la incertidumbre sobre los efectos de la aspirina concomitante y dosis inferiores y duraciones más largas del fármaco. Además, subrayaron que el naproxeno aún tiene un riesgo de complicaciones GI superiores, aunque “esas hemorragias tienen menos probabilidades que los episodios vasculares de causar invalidez y tales riesgos podrían ser mitigados con inhibidores de bomba de protón [PPI].”

Pero en un editorial que acompaña el artículo, la Dra. Marie R. Griffin, del Centro Médico Universitario de Vanderbilt (Nashville, Tennessee), subrayó que “los estudios clínicos no lo son todo.

“En efecto, los estudios de observación a menudo identifican y cuantifican preocupaciones de seguridad importantes que no se aprecian en los estudios clínicos de corta duración, realizados en poblaciones seleccionadas y pequeñas,” continuó diciendo la Dra. Griffin, y añadió, “el meta-análisis de Baigent y sus colegas ofrece considerable certeza sobre los riesgos vasculares graves relativos y absolutos de las dosis altas de las dosis de FAINE más recetadas, pero tiene grandes vacíos sobre los riesgos asociados a dosis más bajas de FAINE, uso más prolongado, y efectos residuales después de detener el tratamiento.”

Difundiendo la noticia

El Dr. Kishore J. Harjai, del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York, Nueva York), dijo a TCTMD en una comunicación por correo electrónico y entrevista telefónica que el meta-análisis confirma los riesgos mostrados por los FAINE en el pasado. Notablemente, esto también disipa la idea de que el naproxeno realmente podría proteger contra los episodios vasculares.

“Ahora bien, es importante comprender que la población estudiada parece ser más representativa de los pacientes que veríamos en una práctica general que en una de cardiología,” dijo el Dr. Harjai, y señaló que solo una quinta parte de los pacientes consumían aspirina mientras la diabetes y aterosclerosis fueron escasas con el 9% cada una. “Por tanto, la importancia de estas conclusiones para los pacientes de un cardiólogo o para un paciente después de una intervención coronaria percutánea (PCI) o después de un infarto de miocardio (IM) es algo limitada.”

El Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres (Boston, Massachusetts), dijo que el meta-análisis es significativo por varios motivos. “Se publicó en un diario prestigioso. Es un estudio enorme,... y proporciona cierta precisión en cuanto al riesgo asociado a esta clase de fármacos. Todas esas son contribuciones valiosas,” comentó el Dr. Bhatt.

Aunque la mayoría de los cardiólogos ya conocen los riesgos vasculares asociados a la dosis alta de FAINE, podría ser que otros clínicos y sus pacientes no, dijo el Dr. Bhatt. Por ejemplo, la mayor parte de los FAINE son recetados por médicos de atención primaria o se compran sin receta médica. Este meta-análisis no solo ayuda a difundir la noticia a un auditorio más amplio, sino “que solidifica las señales previas,” señaló el Dr. Bhatt.

Proceda con cuidado

Las personas sanas que toman FAINE ocasionalmente no deberían preocuparse, agregó el Dr. Bhatt. “Pero para un paciente de 80 años con ataques al corazón y accidentes cerebrovasculares previos que toman diariamente FAINE el riesgo es considerablemente más alto.” Además, existen otros riesgos para la dosis alta de FAINE, tales como hemorragia gastrointestinal, hipertensión, retención de líquido, y exacerbación de la insuficiencia cardíaca, dijo el Dr. Bhatt. “Por tanto, en general el mensaje es pensarlo dos veces. Si no es necesario que un paciente tome un FAINE, entonces no se lo administre.”

El Dr. Harjai aconsejó elegir el naproxeno para pacientes de alto riesgo vascular que necesitan FAINE a largo plazo y agregar un PPI si también tienen alto riesgo de complicaciones gastrointestinales. “Por otra parte, en pacientes de bajo riesgo vascular y alto riesgo gastrointestinal, yo consideraría la utilización de celecoxib o diclofenaco conjuntamente con un agente PPI. Y podría ser provechoso el empleo juicioso de acetaminofen, narcóticos, y medidas no farmacológicas,” concluyó el Dr. Harjai.

En el editorial, la Dra. Griffin advierte que dado los riesgos conocidos de la dosis alta de FAINE, los clínicos deberían emplear alternativas como tratamientos no farmacológicos basados en evidencias, tratamientos tópicos, y regímenes de FAINE que minimicen el riesgo. “La identificación de estrategias seguras y eficaces para el dolor crónico es profundamente necesaria,” concluyó la Dra. Griffin. “Mientras tanto, el uso a largo plazo de la dosis alta de FAINE debería reservarse para aquellos que reciben un beneficio sintomático considerable del tratamiento y entienden los riesgos.” 

Detalles del estudio

La media de edad en el momento de la aleatorización era 61 años. Aproximadamente dos terceras partes de los pacientes eran mujeres, y 79% de raza blanca. La indicación para el tratamiento con FAINE fue artritis reumatoide u osteoartritis en aproximadamente 80% de los pacientes.

 

Fuentes:

1. Coxib and traditional FAINE Trialists’ (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: Meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013; publicación electrónica antes de su impresión.
2. Griffin MR. High-dose non-steroidal anti-inflammatories: Painful choices. Lancet. 2013; publicación electrónica antes de su impresión.

Declaraciones:

• Los doctores Baigent, Griffin, y Harjai no declararon conflicto de interés económico alguno.
• El Dr. Bhatt declaró haber recibido subvenciones para la investigación de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi-Aventis, y The Medicines Company.

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