Nuevo Análisis PLATO: Las dosis de Aspirina podrían Explicar los Resultados Discordantes de Norteamérica

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Aunque las variaciones regionales en el efecto del ticagrelor frente al clopidogrel descritas en el ensayo PLATO podrían deberse sólo al azar, los malos resultados observados en pacientes norteamericanos en el nuevo ensayo PLATO, el uso de antiplaquetarios más potentes podría deberse al hecho de que los pacientes norteamericanos recibían dosis más altas de aspirina que los pacientes de otras partes del mundo. Los hallazgos, publicados en Internet en Circulation el pasado 27 de junio confirman las sospechas que había de que las dosis de aspirina podrían minar la eficacia del ticagrelor.

Publicado en el New England Journal of Medicine en Septiembre de 2009, el ensayo PLATO (Inhibición Plaquetaria y Resultados en los Pacientes) aleatorizó a más de 18.000 pacientes con SCA (síndrome coronario agudo) de 43 países de todo el mundo para recibir el antagonista del PSY12 ticagrelor (AstraZeneca, Wilmington, DE; dosis de carga de 180 mg, 90 mg/2 veces día a partir de ahí) o clopidogrel (dosis de carga de de 300 a 600 mg, 75 mg/día a partir de ahí). Todos los pacientes recibieron, también, aspirina.

A los 12 meses, el punto final primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ACV) se observó en el 9.8% del grupo que recibió ticagrelor y en el 11.7% de los que recibieron clopidogrel (cociente de riesgos instantáneos-CRI 0.84; intervalo de confianza-IC del 95% 0.77-0.92; P < 0.001). Pero un subanálisis pre-especificado también reveló una interacción entre el tratamieno y la localización geográfica (P = 0.045) con el ticagrelor, que era menos eficaz en pacientes norteamericanos. Como esta disparidad preocupa a la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) la aprobación del ticagrelor se está demorando.

¿Qué está Ocurriendo en Norteamérica?

Para este estudio, investigadores liderados por el Dr. Kenneth W. Mahaffey del Instituto de Investigación Clínica de la Universidad de Duke en Carolina del Norte, analizaron la interacción geográfica observada en el PLATO.

Dos grupos estadísticos independientes que participaron en el análisis no encontraron diferencia alguna entre cómo el ensayo se llevó a cabo en EE.UU. y en el resto del mundo. Los pacientes norteamericanos (n = 1,413) fueron los que peor se adhirieron a su fármaco aleatorizado en el ensayo (definido como una adherencia al fármaco > 80% en cada visita) comparados con los pacientes de cualquier otro país (n = 17,211) en un 62.0% y 84.7%, respectivamente. El abandono del tratamiento fue también más frecuente en EE.UU. que en el resto del mundo (31.4% frente al 22.0%). Tanto los índices de adherencia como de abandono, sin embargo, fueron consistentes entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel en EE.UU.

Cabe reseñar que más pacientes de EE.UU. que de otras partes del mundo (53.6% frente al 1.7%) tomaron concomitantemente dosis altas de aspirina (una media de ≥ 300 mg/día).

El nuevo análisis confirmó que los pacientes norteamericanos mostraron una tendencia hacia índices más altos del resultado primario con el ticagrelor que con el clopidogrel (12.6% frente al 10.1%; CRI 1.27, IC 95% 0.92-1.75; P = 0.1459). Mientras en el resto del mundo el clopidogrel redujo el riesgo de muerte cardiovascular, IM y mortalidad por todas las causas, los pacientes norteamericanos tuvieron resultados parecidos para cada punto final con independencia del fármaco recibido.

Aunque el Dr. Mahaffey y su equipo no pudieron descartar que fuera el azar el único responsable del diferente efecto provocado por el ticagrelor, la aspirina también se identificó como posible responsable. De los 37 factores basales y post-aleatorización analizados, sólo la dosis de aspirina influyó notablemente en la interacción por localización geográfica. Los resultados para el punto final primario variaron en función de la dosis de aspirina tanto en EE.UU. como en el resto del mundo (tabla 1).

Tabla 1. Efecto de las Dosis de Aspirina en el Punto Final Primario

Los importantes análisis que se fueron haciendo en determinados momentos desde la aleatorización hasta 180 días después indicaron que, en pacientes reclutados fuera de EE.UU. que recibieron dosis bajas de aspirina, el ticagrelor dio resultados mucho mejores que el clopidogrel si bien en pacientes norteamericanos que recibieron dosis bajas de aspirina, los resultados fueron los mismos con ambos fármacos. En pacientes que recibieron dosis altas de aspirina, el clopidogrel dio mejores resultados tanto en pacientes norteamericanos como extranjeros. Debido al pequeño tamaño de las muestras del ensayo, sobre todo en EE.UU., las relaciones fueron irrelevantes a nivel estadístico.

“En primer lugar, el ensayo global no estuvo dotado de las herramientas necesarias para analizar a estos subgrupos,” advirtió el Dr. Mahaffey en rueda de prensa patrocinada por la Asociación Americana del Corazón. “En segundo lugar…los análisis de subgrupo definidos por episodios post-aleatorización tales como la dosis de aspirina son muy complicados y potencialmente peligrosos aunque usemos metodologías estadísticas muy rigurosas.”

Mejor Dosis Bajas de Aspirina

Así pues, “que sea la localización geográfica la que interactúe con el tratamiento todavía no puede confirmarse y la hipótesis de la aspirina no deja de ser intrigante,” añadió el Dr. Mahaffey, “aún así, los análisis y simulaciones que hicimos nos dicen que el azar que se da en un extenso ensayo aleatorizado como este, de cerca de 18.000 pacientes de 43 países distintos, podría ser el responsable. Creo que el mensaje que debemos transmitir es que, con las actuales directrices que recomiendan dosis bajas de aspirina en pacientes con SCA para tratamientos a largo plazo, y en un marco de inhibición potente del P2Y12, los resultados más favorables probablemente se den con las dosis más bajas posibles de aspirina.”

El Dr. Elliott Antman, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (Boston, Massachusetts), que fue co-moderador del debate coincidió en señalar que “pisamos sobre seguro” si analizamos los principales resultados del ensayo y no los análisis de subgrupo.

“Ahora hablando como médico que repasa la literatura médica y pensando en la aspirina, la verdad es que no hay nada que me invite a pensar que las dosis más altas de aspirina van a generar algún beneficio especial sobre las dosis bajas. De hecho, me preocupa que el riesgo de hemorragia gastrointestinal sea mayor con las dosis altas de aspirina durante la fase de mantenimiento,” concluyó. “Por eso, personalmente, he empezado a cambiar inmediatamente después de una PCI a dosis más bajas de mantenimiento con aspirina con cualquier tratamiento antiplaquetario que instauro a mis pacientes, sea clopidogrel, prasugrel o, en un futuro, ticagrelor.”

Fuente:
Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation. 2011;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• El Dr. Mahaffey dijo haber recibido becas para su investigación y actuado en calidad de consultor/asesor de varias compañías farmacéuticas. 

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