Por 1ª Vez unos Estudios asocian las Bacterias Intestinales a la Aterosclerosis y ofrecen una Mirada Asombrosa a una Nueva Diana Farmacológica

Los investigadores han identificado a una pequeña molécula que inhibe el metabolismo de la microbiota que se asocia a la cardiopatía y la aterosclerosis, lo que de esperanza de que actuar de manera selectiva sobre esta vía podría reducir los riesgos cardiovasculares que se cree se asocian a las bacterias intestinales.

“Esta es la primera vez en la que inhibiendo, específicamente, una vía bacteriana, inhibimos el desarrollo o avance de la cardiopatía aterosclerótica,” dijo el Dr. Stanley Hazen, de Cleveland Clinic. “Una analogía es cuando se descubrió que la Helicobacter pylori se asociaba al desarrollo de úlceras. Ahora tratamos las úlceras en pacientes Helicobacter pylori-positivos con un cóctel antibiótico que mata a dicha baceteria.”

A diferencia de H. pylori y de las úlceras, los investigadores aseguran que el nuevo compuesto identificado no mata a los microbios intestinales sino que bloquea una via bacteriana específica que genera un metabolito conocido como trimetilamina-N-óxido (TMAO).

Hablando con TCTMD, Hazen explicó que los productos animales, por lo general, incluidas las carnes rojas y los productos lácteos ricos en grasas, sin ricos en colina y carnitina y sus investigaciones anteriores revelaron que los microbios intestinales convierten estos nutrientes en un compuesto conocido como trimetilamina (TMA). Con ayuda de una enzima hepática, TMA se convierte en TMAO. En 2011, el grupo, incluido el autor principal Dr. Zeneng Wang, de Cleveland Clinic, reveló, en un modelo de ratones, que una dieta rica en TMAO aumentaba el índice de sufrir aterosclerosis. La historia de TMAO ha ido avanzando con nuevos grupos de investigación que han revelado, en múltiples cohortes, que los niveles séricos de TMAO son predictivos de enfermedad cardiovascular y episodios cardíacos adversos.

Dado el papel establecido de TMAO, los investigadores han intentado bloquear la enzima que convierte TMA en TMAO. Descubrieron que esto inhibe, con éxito, la aterosclerosis pero que inhibir la enzima también tiene varios efectos secundarios adversos, incluida inflamación hepática. La acumulación de TMA también provoca un perjudicial hedor a pescado.

“Más recientemente, tal y como se ha hecho con estudios sobre la obesidad y la diabetes, los estudios sobre la aterosclerosis fueron capaces de revelar que si transplantamos microbios que tienen distintas capacidades a la hora de producir TMA, que es precursor de TMAO, entonces podemos transplantar la capacidad de susceptibilidad de TMAO y de la propia aterosclerosis al receptor, “dijo Hazen. “Cuanto más alto sea TMAO, más extenso el desarrollo de la placa aterosclerótica.”

Identificando un Compuesto

En el presente estudio, que se publicó el pasado 17 de diciembre de 2015 en Cell, en lugar de actuar sobre la conversión de TMA a TMAO, los investigadores actuaron sobre la vía microbiana con una pequeña molécula conocida como 3,3-dimetil-1-butanol (DMB), un compuesto similar, en estructura, a la colina. DMB está presente en algunos aceites de oliva virgen extra de primera presión en frío, aceites de semilla de uva y, en menor grado, en el vino tinto y en ciertos vinagres balsámicos, dijo Hazen.

En una serie de experimentos, los investigadores revelaron que la molécula DMB es un potente inhibidor de las enzimas liasas de TMA, aquellas que median en el metabolismo de la colina a TMA en el intestino. La DMB inhibió la formación de TMA en microbios cultivados así como la producción de TMA de cultivos obtenidos del intestino y heces humanas. En modelos animales, los experimentos revelaron que la DMB redujo los niveles de TMAO en ratones alimentados con una dieta rica en colina o carnitina. En ratones, la DMB inhibió la formación de células espumosas de macrófagos cargadas de colesterol, un sello de la aterosclerosis, como consecuencia de una dieta rica en colina sin afectación de los niveles de colesterol circulantes. Cabe destacar que los experimentos también revelaron que la DMB inhibió el desarrollo de aterosclerosis en modelos animales.

“Lo nuevo aquí es que estamos intentando inhibir solo la vía y no la esperanza de vida de la bacteria,” dijo Hazen. “En un entorno rico en nutrientes, como el intestino, vemos que cuando administramos el inhibidor se puede bloquear la producción de TMA sin afectar al crecimiento ni a la reproducción de los microbios.”

Los Dres. Annika Lindskog Jonsson y Fredrik Bäckhed, de la Universidad de Gotemburgo (Suecia) apuntaron que la macrobiota intestinal normal es un importante regulador del metabolismo anfitrión y se ha asociado, causalmente, no solo a la aterosclerosis sino también al aumento de peso y a un metabolismo defectuoso o deteriorado de la glucosa. “La actuación directa de la macrobiota intestinal podría ser una nueva e importante plataforma para el tratamiento de la enfermedad cardiometabólica,” aseguran en un editorial acompañante.

Al igual que Hazen, coinciden en que actuar sobre la vía colina a TMAO “parece ser una diana eficaz para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica” sin merma de toda la comunidad microbiana intestinal. El hecho de que el fármaco bloqueó la vía sin matar al microbio significa que deberían de haber “una menor presión selectiva” de resistencia frente a un posible tratamiento farmacológico que actúe sobre la vía de formación de TMAO del intestino que con un antibiótico, añadió Hazen.

Hazen también advirtió que un reciente estudio que analizó la adherencia a la dieta mediterránea que las concentraciones de TMAO en la orina descienden dependiendo de la dosis en aquellos sujetos que mejor adherencia tienen a la dieta mediterránea. Esta pieza del puzle tiene sentido teniendo en cuenta la presencia de la molécula DMB en los aceites de oliva virgen extra y en los de semilla de uva, dijo.

Fuentes:
1. Wang Z, Roberts AB, Buffa JA, et al. Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis. Cell 2015; epub December 17, 2015.
2. Jonsson AL, Bäckhed F. Drug the bug! Cell 2015; epub December 17, 2015.  

Declaraciones:

• Los Dres. Wang y Hazen son co-inventores de patentes que conserva Cleveland Clinic y asociadas al diagnóstico cardiovascular y/o a la terapéutica y tienen derechos para el pago de regalías por inventos o descubrimientos relacionados con el diagnóstico cardiovascular y/o a la terapéutica del Laboratorio Cardíaco de Clevelend Clinic.
• Hazen también dijo tener derechos para el pago de regalías por parte de diagnóstico cardiovascular/terapéutica de Siemens, Esperion y Frantz Biomarkers.
• Hazen es consultor remunerado de Esperion y Procter & Gamble y ha recibido el apoyo de AstraZeneca, Pfizer, Procter & Gamble, Roche y Takeda.
• Los Dres. Jonsson y Bäckhed no declararon conflicto de interés alguno.

Artículos Relacionados:

• Door Closing on Low-Fat Diets for Long-Term Weight Management
• Observational Study Hints at Real Benefits for Patients who Take PUFAs After Acute MI