Idarucizumab, un fármaco en fase de investigación, neutraliza completa y rápidamente la actividad anticoagulante de dabigatran en la mayoría de pacientes con hemorragias graves o que precisan una intervención urgente, según un análisis provisional del ensayo RE-VERSE AD  publicado en Internet el pasado 22 de junio de 2015, previo a su edición impresa en el New England Journal of Medicine.

“No preocupó la seguridad de los 90 pacientes implicados en este estudio, incluidos pacientes a tratamiento con idarucizumab por razones clínicas si bien, tiempo después, arrojaron resultados normales en las pruebas de coagulación a nivel basal,” según el Dr. Charles V. Pollack Jr, del Hospital Pennsylvania (Philadelphia, PA), y sus colegas.

En el ensayo, en curso, multicentro RE-VERSE AD, hasta 300 pacientes a tratamiento con el inhibidor directo de la trombina  dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) recibirán 5 g de idarucizumab IV (Boehringer Ingelheim) si:

• presentan una hemorragia franca, no controlable, amenazantes para la vida que, se estima, precisa de un agente de reversión (grupo A)
• precisan cirugía o cualquier otra intervención invasiva que no puede retrasarse, al menos, 8 horas para la cual se precisa una hemostasia normal (grupo B).

Idarucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado con una alta afinidad por el dabogatran que, selectiva e inmediatamente, neutraliza su actividad anticoagulante.

Para el análisis provisional, los investigadores estudiaron a 90 pacientes (media de edad 76.5 años; el 56% varones; aclaramiento medio de creatinina 58 mL/min) inscritos entre junio de 2014 y febrero de 2015. Había 51 pacientes en el grupo A (16 de ellos inestables a nivel hemodinámico) y 39 en el grupo B. Más del 90% recibían dabigatran para la prevención de ACV en el contexto de la fibrilación auricular (FA) no valvular. El tiempo medio transcurrido, descrito por los propios pacientes, desde la última dosis de dabigatran fue de 15.4 horas.

Al incorporarse al estudio, 22 pacientes fueron analizados mediante la prueba del tiempo de trombina diluida y resultaron tener una coagulación normal por lo que terminaron siendo excluidos, dejando a 68 pacientes, 40 del grupo A y 28 del grupo B, para el análisis de eficacia.

Rápida Reversión Confirmada

El porcentaje medio máximo de reversión de anticoagulación (el punto final primario) fue del 100% (IC del 95% 100-100) en los grupos A y B, tal y como confirmó el tiempo de trombina diluida y el tiempo de coagulación de la ecarina. La reversión resultó evidente tras las primeras 2 infusiones idénticas de idarucizumab. Entre los pacientes que pudieron ser evaluados, el tiempo de trombina diluida se normalizó en el 98% de los pacientes del grupo A y en el 93% de los del grupo B, y el tiempo de coagulación de la ecarina se normalizó en el 89% y 88%, respectivamente. Se observaron resultados similares tanto en el tiempo tromboplastina parcial activada como el tiempo de trombina.

A nivel basal, la concentración media en plasma de dabigatran no ligado fue de 84 ng/mL en el grupo A y de 76 ng/mL en el grupo B. No obstante, tras la administración inicial de idarucizumab, esta concentración había caído en todos los pacientes, salvo en uno, por debajo de los 20 ng/mL, un nivel que, según los autores, provoca poco o ningún efecto anticoagulante. Al cabo de 4 horas, 83 de los 86 pacientes tenían una concentración cercana al límite más bajo de cuantificación, y solo dos pacientes tenían concentraciones altas.

Entre los 35 pacientes del grupo A en quienes pudo valorarse la hemostasia, la métrica se restauró a las 11.4 horas más o menos. Entre los 36 pacientes del grupo B que se sometieron a intervenciones urgentes, la hemostasia normal se refirió en el 92%.

En total, hubo 18 fallecimientos, 9 en cada grupo, 10 por causas vasculares, incluidos 5 episodios hemorrágicos fatales. 

Hubo episodios trombóticos en 5 pacientes. Tanto los cuadros de trombosis venosa profunda como de embolismos pulmonares se observaron en 1 paciente 2 días después del tratamiento; los otros episodios sobrevinieron más de 72 horas después de la administración de idarucizumab. Ninguno de los pacientes recibieron tratamiento antitrombótico en el momento.

Un total de 21 pacientes (13 del grupo A y 8 del grupo B) experimentaron episodios adversos graves. Además de los fallecimientos y de los episodios trombóticos, hubo hemorragias gastrointestinales en 2 pacientes y cuadros de infecciones postoperatorias de las heridas, delirios, insuficiencia ventricular derecha y edema pulmonar en un paciente de cada grupo.

Según los autores, se optó por la dosis de 5-g deidarucizumab en base al rango más alto de todos de concentraciones de plasma medida en el ensayo RE-LY. Aunque la concentración de dabigatran no ligado se redujo a casi niveles indetectables en todos, salvo en un paciente inmediatamente después del tratamiento, las subsiguientes subidas en la concentración anticoagulante descritas en algunos pacientes al cabo de 12 y 24 horas podrían reflejar la redistribución de dabigatran extravascular en el compartimento intravascular, sugieren. “No termina de estar claro si los pacientes con semejante respuesta se beneficiarían de idarucizumab adicional,” aseguran los investigadores.

La Falta de un Antídoto Eficaz resulta Desconcertante

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Pollack dijo que la preocupación existente en torno a la falta de un agente de reversión para los nuevos anticoagulantes orales es compartida por muchos facultativos y médicos de emergencias. Las hemorragias graves en pacientes a tratamiento con estos fármacos no suelen ser algo habitual, dijo, no obstante, cuando sobrevienen son “dificilísimas” de tratar.

En un editorial acompañante, el Dr. Kenneth A. Bauer, del Beth Israel Deaconess Medical Center (Boston, MA), asegura: “Con el uso, cada vez mayor, de anticoagulantes orales directos, sería una ventaja contar con agentes de reversión capaces de neutralizar rápida y completamente la actividad anticoagulante del fármaco así como de restaurar unos valores normales de hemostasia…Como no hay estrategias de reversión fijadas para los anticoagulantes orales directos, resulta recomendable realizar ensayos clínicos de estos agentes sin un grupo de control.”

¿Obstaculiza el Diseño del Estudio la Valoración del Beneficio Clínico?

No obstante, el Dr. Bauer advirtió que la ausencia de un grupo de control hace difícil poder entrar a valorar el beneficio clínico que confiere idarucizumab en pacientes con hemorragias secundarias a dabigatran.

“Teniendo en cuenta que la semi-vida de dabigatran es de 12 a 24 horas cuando la función renal es normal, ¿hasta qué punto es importante ser capaz de neutralizar, rápidamente, la actividad anticoagulante de dabigatran al tiempo que ofrecemos medidas adicionales de soporte al tratamiento?” pregunta. “La localización y tamaño de la lesión acompañado de las patologías coexistentes del paciente podría tener un mayor efecto sobre el pronóstico que la capacidad de neutralizar, rápidamente, el anticoagulante que está tomando el paciente,” asegura.

El Dr. Pollack defendió el uso del ensayo como un punto final primario indirecto farmacodinámico. Explicó que la población del estudio de, en su mayoría, pacientes con FA, que suelen ser más ancianos y tener muchas comorbilidades es “sencillamente demasiado heterogénea como para dotar de potencial estadístico a un estudio para detectar los resultados clínicos.” Aún así, añadió, “yo diría que nuestros resultados clínicos son bastante impresionantes.”

Además, advierte el Dr. Bauer, casi ¼ parte de los pacientes de la población del estudio “tenían poco, o ningún anticoagulante circulando en el torrente sanguíneo por lo que no cabría observar beneficio alguno derivado de la administración de idarucizumab. Por eso resultará útil contar con mediciones de actividad disponibles para los diferentes anticoagulantes orales directos a tiempo real que ayuden a orientar el tratamiento de estos pacientes a fin de evitar la sobreutilización de lo que, sin lugar a dudas, es una medicación cara.”

En principio, el Dr. Pollack estuvo de acuerdo aunque añadió que “en el mundo real” la ausencia de información a tiempo real sobre la concentración del fármaco no suele ser un problema. De hecho, advirtió, los médicos de emergencias revierten la warfarina en pacientes que han sufrido una hemorragia intracraneal antes de conocer su INR (cociente internacional normalizado). No obstante, añadió, “si cuando terminamos el estudio resulta que podemos beneficiarnos de la orientación que ofrecen las pruebas de coagulación, no cabe ninguna duda de que hemos que beneficiarnos de esta información. No obstante creo que el uso de este fármaco vendrá condicionado por la valoración clínica.”

Al pedirle que describiera un agente de reversión ideal, el Dr. Pollack dijo que tendría que ofrecer una reversión segura, inmediata, completa y notable sin efecto protrombótico alguno ni problemas alérgicos, algo parecido a lo que ofrece idarucizumab, pero capaz, también, de neutralizar a muchos anticoagulantes. “Como médico de emergencias, si pudiera acudir a un único agente de reversión sin importar lo que toma el paciente, no cabe duda de que esto sería toda una ventaja.” No obstante, concluyó, el desarrollo de un antídoto universal no está tan lejos como ha ocurrido con el desarrollo de idarucizumab.

1. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015;Epub ahead of print.
2. Bauer KA. Targeted anti-anticoagulants [editorial]. N Engl J Med. 2015;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• Este estudio viene avalado por Boehringer Ingelheim.
• El Dr. Pollack dijo haber recibido honorarios como consultor de Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Daiichi Sankyo y Janssen.
• El Dr. Bauer dijo haber recibido honorarios como consultor de Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Daiichi Sankyo, Instrumentation Laboratory, Janssen y Portola.

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