Se Publica el CLOSURE I mientras siguen en Marcha Similares Ensayos del FOV
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Hace dos años, el ensayo CLOSURE I armó un revuelo enorme al asegurar que el cierre percutáneo del foramen oval permeable (FOV) no previene los ACV (accidentes cerebrovasculares) recurrentes ni la mortalidad. Mientras todavía se debate la cuestión del tratamiento, y 2 ensayos controlados aleatorizados están a punto de ser completados, los resultados completos se publican ahora, en el número del 15 de marzo de 2012, en el New England Journal of Medicine.
Para el CLOSURE I, el Dr. Anthony J. Furlan, MD, de los Hospitales Universitarios del Case
Medical Center de Cleveland (Cleveland, OH), inscribió a 909 pacientes (< 60 años) con FOV y ACV o AIT (accidente isquémico transitorio) criptogénico, de 87 centros norteamericanos y canadienses. Todos los sujetos fueron aleatorizados a 1 de estas 2 estrategias:
- Tratamiento médico (325 mg/día de aspirina, warfarina INR-cociente internacional normalizado diana de 2.0-3.0, o ambos)
- Cierre percutáneo del FOV con el dispositivo StarFlex (NMT Medical, Boston, MA) + anticoagulación (75 mg/día de clopidogrel durante 6 meses y 325 mg/día de aspirina durante 2 años)
El éxito operatorio, definido como el implante de 1 o más dispositivos StarFlex en el punto de cierre durante la intervención índice sin complicaciones perioperatorias, se alcanzó en el 89.4% de los pacientes. El índice de cierre efectivo, definido como éxito operatorio con un shunt residual grado 0 o 1, fue del 86.1% a los 6 meses y del 86.7% a los 2 años. No se permitió cruzamiento alguno entre los 2 grupos a tratamiento, ambos características basales similares.
Hacia el final del seguimiento, el punto final compuesto primario (ACV o AIT a los 2 años, mortalidad a los 30 días o mortalidad neurológica desde los 31 días hasta los 2 años) fue, estadísticamente, más baja en el grupo sometido al cierre con el dispositivo, condicionado por una tímida mejora en los AIT. Los índices de ACV, entre tanto, fueron casi idénticos (gráfico 1).
Gráfico 1. Intención por Tratar a la Población a los 2 Años
|
Cierre |
Tratamiento Médico |
Valor P |
Punto Final Primario |
5.5% |
6.8% |
0.37 |
ACV |
2.9% |
3.1% |
0.79 |
AIT |
3.1% |
4.1% |
0.44 |
Los resultados para todos los puntos finales fueron parecidos según el análisis por protocolo y no variaron con independencia del tamaño del shunt o de la presencia de aneurisma auricular septal. Tampoco hubo ninguna muerte en ninguno de los grupos, en 30 días, ni muertes secundarias a causas neurológicas a los 2 años.
Por lo general, los efectos secundarios graves fueron parecidos entre ambos grupos (16.9% con el cierre frente a un 16.6% con el tratamiento médico; P = 0.90), si bien el 3.2% de los pacientes con cierre del FOV experimentaron complicaciones operatorias vasculares graves. Sobre todo, fibrilación auricular (FA) que fue más habitual con el cierre que con el tratamiento médico (5.7% frente al 0.7%; P < 0.001). Esta complicación apareció 30 días después de implantar el dispositivo en el 61% de los casos si bien en ¾ partes de estos casos se trató de una FA transitoria.
Otras posibles explicaciones, además del embolismo paradójico para muchos de los ACV y AIT recurrentes que ocurrieron tanto en el grupo sometido al cierre (87.0%) como en el que recibió el tratamiento médico (75.9%), fueron: FA de nueva aparición, coágulos en el atrio izquierdo, infarto lacunar subcortical con factores de riesgo, ateroma en el arco aórtico, migraña compleja, vasculitis y trastorno de conversión.
El Ensayo es Informativo a pesar de los Fallos
En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Claiborne Johnston, de la Universidad de California, San Francisco (San Francisco, CA) menciona muchas de las limitaciones del CLOSURE I. Entre ellas, la inscripción tan baja de pacientes, la falta de una verdadera fuerza estadística y el hecho de que muchos pacientes voluntarios podrían haber optado por el cierre percutáneo del FOV fuera del ensayo; por eos la cohorte podría no ser representativa de la población diana para el tratamiento.
“A pesar de estas limitaciones, el CLOSURE I ofrece la mejor evidencia que tenemos en la actualidad, sobre el papel que juega el cierre en la prevención de ACV por lo que no deberíamos de ignorarlo,” asegura, coincidiendo con los autores del estudio en que los “resultados del ensayo no avalan el cierre del FOV para evitar ACV en pacientes que ya han sufrido un ACV o un AIT de etiología desconocida. El procedimiento de cierre puede presentar algunas complicaciones, es caro y no ofrece beneficio probado alguno. Para estos pacientes, las directrices actuales de la Asociación Americana del Corazón y la Asociación Americana del Accidente Cerebrovascular recomiendan la terapia antiplaquetaria, si bien todavía debe establecerse qué papel ha de jugar la warfarina a este respecto.”
El Dr. Johnston asegura que, en el transcurso de 9 años desde que se inició el CLOSURE I, unos 80.000 pacientes han recibido un dispositivo de cierre del FOV a un coste medio de 10.000 dólares por intervención. “Aunque sólo la mitad de estos pacientes recibiese dicho tratamiento para la prevención de ACV,” advierte, “significaría que durante este periodo de tiempo se gastaron 400 millones de dólares en una intervención que no ofreció beneficio aparente alguno, sin mencionar los posibles riesgos clínicos implícitos.”
En entrevista telefónica concedida a TCTMD, el Dr. Ziyad M. Hijazi, del Rush University Medical Center de Chicago, Illinois, advirtió sobre otros contratiempos.
Cada centro promedió sólo 2 pacientes al año y el éxito operatorio fue bajo para lo que debería de haber sido “una intervención simple y sencilla,” dijo, lo que plantea dudas sobre la competencia de los operadores y sobre si el grupo de cierre estuvo, inherentemente, en desventaja. Por si esto fuera poco, el hecho de que casi el 14% de los pacientes no alcanzara un cierre efectivo a los 2 años también preocupa y apunta a posibles problemas derivados del propio dispositivo.
El estudio del N Eng J Med no ofrece nada nuevo, confirmó el Dr. Hijazi. “Esto es algo que ya sabe todo el mundo. Sólo lo ha puesto por escrito.”
A pesar de todos estos contratiempos, no podemos ignorer al CLOSURE I, “ya que es el mejor estudio que hemos completado jamás,” aseguró a TCTMD en entrevista telefónica, el Dr. Robert J. Sommer, del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York). “Sus datos son los primeros datos aleatorizados y prospectivos que hemos tenido nunca.”
Otros Estudios podrían ser Concluyentes
El Dr. Johnston asegura, en su editorial, que sigue siendo importantísimo completar los 2 ensayos que todavía están pendientes de finalización, concretamente el RESPECT PFO (AGA Medical, Minneapolis, MN) y el REDUCE (WL Gore and Associates, Flagstaff, AZ), “para que puedan tomarse mejores decisiones cuanto antes.” Se puede fomentar la inscripción reteniendo los reembolsos y limitando el uso del dispositivo de cierre sólo al campo de la investigación, sugiere.
Según el Dr. Sommer, el ensayo condicionado por los episodios, RESPECT PFO, acaba de completar la inscripción de pacientes y podría dar a conocer su hallazgos muy pronto mientras que el REDUCE está todavía en marcha. “Si el RESPECT es positivo y confirma beneficios, sospecho que la gente de Gore tendrá problemas para inscribir pacientes en su ensayo,” dijo, bromeando acerca de que también será complicado acabar el RESPECT PFO si resulta negativo.
Se rumorea que el RESPECT PFO se presentará en EuroPCR en mayo de 2012, según el Dr. Hijazi, uno de los investigadores del ensayo REDUCE. “Si el RESPECT resulta ser negativo, igual que el CLOSURE I, yo creo que esto podrá el último clavo en el ataúd,” relató el Dr. Hijazi. Dicho lo cual, añadió. WL Gore le ha indicado que el REDUCE seguirá adelante independientemente de dichos resultados.
El Dr. Sommer advirtió que el aumento descrito de la FA secundaria al cierre, que puede ser una causa común de ACV tromboembólico, única del CLOSURE I. “Sabemos, seguro, que, comparado con los dispositivos Amplatzer (AGA) y Helex (Gore), el StarFlex es mucho más arritmogénico,” dijo. “Igual que sabemos que el dispositivo StarFlex es más trombogénico que estos otros dos dispositivos.”
Las investigaciones que se lleven a cabo en el futuro deberían de estudiar si determinadas poblaciones, tales como pacientes que padecen trombosis venosa profunda en el momento de sufrir el ACV o aquellos en estados hipercoaguables, podrían llegar a beneficiarse del cierre del FOV, concluyó el Dr. Sommer, que aseguró que un seguimiento más largo del CLOSURE I también podría arrojar datos válidos.
Fuentes:
1. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med. 2012;366:991-999.
2. Johnston SC. Patent foramen ovale closure—closing the door except for trials. N Engl J Med. 2012;366:1048-1050.
Declaraciones:
- Este ensayo está patrocinado por NMT Medical.
- La información sobre las declaraciones de los Dres. Furlan y Johnston está disponible en el propio artículo, en el sitio web: www.nejm.org.
- El Dr. Sommer dice haber sido fomador médico para for AGA Medical y WL Gore and Associates y miembro de la junta asesora de Coherex.
- El Dr. Hijazi no declaró conflicto de interés económico alguno.
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Caitlin E. Cox is News Editor of TCTMD and Associate Director, Editorial Content at the Cardiovascular Research Foundation. She produces the…
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