Un Comité Asesor de la FDA No Avala la Afirmación de que Ezetimibe Reduce los Episodios CV

Un comité asesor de la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) ha votado, hoy, en contra de aprobar la afirmación de que incorporar ezetimibe, comercializado como Zetia por Merck/Schering-Plough, a un tratamiento con estatinas reduce el riesgo de episodios cardiovasculares (CV) en pacientes víctimas de un síndrome coronario agudo (SCA). 

En total, 10 miembros del Comité Asesor sobre Fármacos Endocrinológicos y Metabólicos aseguran que los datos de seguridad y eficacia de un extenso ensayo de morbilidad y mortalidad, el IMPROVE-IT, no avalan la indicación ampliada para la reducción de episodios CV, frente a solo 5 miembros que han votado a favor de dicha indicación ampliada.

El panel votó en contra de la afirmación de reducción de episodios CV para ezetimibe a pesar de los datos positivos del citado estudio de 18.000 pacientes. Durante 7 años de seguimiento, incorporar ezetimibe a 40 mg de simvastatina redujo, ostensiblemente, el punto final compuesto primario: muerte CV, IM, cuadros de angina inestable que precisaron rehospitalizaciones, revascularizaciones coronarias o ACV, en un 6.4% comparado con los pacientes que recibieron, únicamente, simvastatina. Este descensió se vio condicionado por un descenso importante a nivel estadístico del riesgo de sufrir IM y ACV isquémicos. No se observó impacto alguno sobre la mortalidad por todas las causas.

El descenso absoluto en el punto fina primario fue de solo el 2.0%, que muchos miembros de la FDA consideraron modesto, si no “débil.” Los miembros del comité asesor estuvieron de acuerdo con que el ensayo cumplía la definición estadística de importante, pero muchos se cuestionaron la aplicabilidad en el mundo real de los resultados. Teniendo todo esto en cuenta, sencillamente, no consideraron que la incorporación de ezetimibe a un tratamiento con estatinas fuera “sumamente beneficioso” para los pacientes.

El Dr. Sanjay Kaul, del Centro Médico Cedars-Sinai (Los Angeles, California), que votó a la afirmación ampliada dijo que el modesto efecto observado sobre el tratamiento sencillamente no fue lo bastante convincente desde un punto de vista regulatorio como para justificar la aprobación de una indicación ampliada. “Sigo dándole vueltas a la importancia clínica del efecto del tratamiento,” dijo Kaul.

Otro que votó no a esta indicación ampliada, el Dr. John Teerlink, del Centro Médico de Veteranos de San Francisco, dijo que la magnitud del efecto del tratamiento fue pequeña y que a los resultados generales les falta solidez. Al igual que otros miembros del comité asesor, Teerlink dijo que la incorporación de ezetimibe no influyó en modo alguno en la mortalidad.

“Yo creo que es importante para nosotros reconocer el éxito de nuestros tratamientos a la hora de reducir la mortalidad,” dijo Teerlink. “Ésta es una historia sobre el éxito, el hecho de que resulta difícil mostrar beneficios en términos de mortalidad. Demuestra que hemos hecho algo de forma exitosa. Eso es bueno. El reto aquí está en que no vemos ninguna diferencia. Creo que es apropiado ver de dónde vienen las diferencias y si dichas diferencias son, o no, importantes. Es importante para reducir, de manera significativa, los infartos de miocardio y ACV, pero la ausencia de cualquiera de los resultados más grandes sigue preocupándome.”

Durante el largo período de seguimiento, sobre todo en un grupo de pacientes seleccionados por su alto riesgo basal, Teerlink dijo que habría cabido esperar ver un descenso de la mortalidad.

Seguridad y Eficacia en el Ensayo IMPROVE-IT

Ezetimibe fue aprobado por la FDA en 2002 como un adyuvante de la dieta para reducir los niveles de colesterol en pacientes con hipercolesterolemia. A diferencia del tratamiento con estatinas, no obstante, ezetimibe carecía de datos objetivos sobre resultados clínicos, lo que hizo que muchos se cuestionaran su uso. De hecho, las directrices sobre colesterol publicadas en 2013 por el Colegio Americano de Cardiología/la Asociación Americana del Corazón son explícitas cuando dicen que las estatinas deberían de ser el tratamiento de 1ª línea para la prevención de episodios CV primarios y secundarios.

El fármaco también tenía, de algún modo, una historia compleja, con datos del ENHANCE, un estudio de punto final indirecto que calculó la aterosclerosis subclínica utilizando, para ello, el grosor íntimo-medio (GIM), que no sugirió efecto alguno sobre la aterosclerosis cuando los pacientes tomaban ezetimibe además de tratamiento con estatinas, con lo cual se especuló con la posibilidad de que ezetimibe podría reducir los niveles de colesterol LBD (lipoproteínas de baja densidad) pero sin ningún efecto importante sobre los episodios clínico objetivos. También se habló al principio de que ezetimibe aumentaba el riesgo de cáncer, algo que una revisión de la FDA descartó en 2009.

Durante el largo debate de la FDA, de un día de duración, los miembros del comité, en su mayoría, mostraron su disconformidad que el fármaco fuera seguro, aunque el grupo estuvo dividido por el “peso” de un índice numéricamente más alto aunque irrelevante a nivel estadístico de ACV hemorrágicos con ezetimibe en el IMPROVE-IT. 

Todos a Favor, o No

El Dr. Michael Blaha, del Hospital Johns Hopkins (Baltimore, MD), votó a favor de la afirmación del prospecto informativo sobre la reducción de episodios CV, diciendo que cree que existe una modesta necesidad no cubierta para el tratamiento reductor de los niveles de colesterol LBD en pacientes con EAC (enfermedad arterial coronaria). “Este del que hablamos es un importante espacio en el que los médicos lo tienen difícil a la hora de tratar a pacientes para reducir los niveles de colesterol LBD porque son intolerantes a las estatinas o bien por otras razones,” dijo. “En mi opinión, hemos esperado demasiado tiempo a la aparición de evidencias de que un fármaco incorporado a una estatina funciona y ahora tenemos el IMPROVE-IT. Este fármaco redujo el punto final primario cuando se incorporó a una estatina y esto es algo que vemos por primera vez y es algo importante a nivel clínico.”

Otro que defendió esta afirmación ampliada fue el Dr. Brendan Everett, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, MA), que dijo que el ensayo IMPROVE-IT trial es la mejor evidencia que tenemos hasta la fecha. “Sencillamente es imposible hacer un ensayo perfecto que dé respuestas perfectas a cuestiones clínicas,” observó. “En mi opinión, este ensayo ofrece evidencia suficientes que avalan la aprobación del ezetimibe para dicha afirmación ampliada.

El Dr. Peter Wilson, del Centro Médico de Veteranos de Atlanta (Atlanta, GA), que votó sí a dicha afirmación ampliada, ensalzó el ensayo principal, diciendo que la duración de este estudio de “alta calidad” fue mayor y más extensa que las de las revisiones típicas que suele hacer un comité asesor. Sobre el efecto modesto del tratamiento, advirtió que los investigadores tenían el listón muy alto teniendo en cuenta los bajos niveles basales de colesterol LBD de los pacientes víctimas de SCA del ensayo.

Por otro lado, el Dr. Milton Packer, de la Facultad de Medicina de la Universidad Baylor (Dallas, TX), votó a la afirmación ampliada pero advirtió que ezetimibe sigue comercializándose y siendo una opción a tener en cuenta para todos aquellos médicos que quieren bajar los niveles de colesterol LBD de sus pacientes.

“Todo el que quiera utilizar este fármaco para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular ya puede hacerlo bajo el actual prospecto informativo,” dijo Packer. Si creemos en la hipótesis LBD “el prospecto de uso de este fármaco ya dice que bajar el colesterol,” dijo. “Si creemos que reduciendo los niveles de colesterol, reducimos también el riesgo cardiovascular, y el IMPROVE-IT avala eso, entonces no necesitamos un cambio en el prospecto informativo…sobra, entonces, cualquier ayuda adicional de este comité.

Packer elogió a los investigadores del IMPROVE-IT, asegurando que el ensayo fue difícil de llevar a cabo y sostener y explicó que sus dudas se basan, únicamente en la magnitud del efecto y no en la conducción del ensayo ni en los esfuerzos de los propios investigadores.

“Parpadeas y te lo pierdes”, dijo Packer en referencia al efecto del tratamiento.

Y lo que es mucho más importante, Packer se cuestionó si los modestos resultados podrían reproducirse. Si a los investigadores del IMPROVE-IT les pidiesen que volvieran a realizar el ensayo, y lo hiciesen del mismo modo, ¿observarían el mismo beneficio con ezetimibe? “Tengo mis dudas,” dijo Packer. “Es como lanzar una moneda al aire. No sé si veríamos los mismos beneficios otra vez y esto es lo que me hace pararme a pensar.”

Interpretando los Resultados

Durante la larga reunión de un día entero de duración que se celebró, los miembros del panel se pelearon con la falta de datos, los datos del punto primario estuvieron disponibles para solo el 91% de los pacientes del ensayo, así como la propuesta de Merck de que los resultados del IMPROVE-IT, que incluyó a recientes pacientes con SCA, podrían extrapolarse a otros pacientes como por ejemplo a aquellos con coronariopatías. En última instancia, al grupo le pareció que semejante extrapolación era “excesiva,” advirtiendo que los limitados efectos vistos en pacientes con SCA podrían atenuarse más en pacientes estables.

También se debatió sobre un análisis de subgrupo que reveló un beneficio del tratamiento con ezetimibe en pacientes diabéticos, pero no en sujetos no diabéticos y en pacientes > 75 años pero no en pacientes más jóvenes.

Los miembros del comité advirtieron que los análisis de subgrupo podrían ser “traicioneros” y “peligrosos” y concluyeron que estos datos no influyeron en su decisión de votar sí o no al prospecto ampliado del ezetimibe.

Aunque la FDA no está obligada a seguir las recomendaciones emitidas por su comité asesor, sí suele hacerlo.

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