Un Estudio Histología-IVUS Revela que el Tratamiento con Estatinas Altera la Composición de las Placas Coronarias

Un estudio que evalúa el efecto del tratamiento con estatinas en pacientes con estenosis coronarias irrelevantes a nivel funcional sugiere que el tratamiento puede provocar cambios en la composición de las placas coronarias.

Utilizando histología virtual realizada mediante ecografía intravascular (IVUS) para valorar la morfología de la placa, los investigadores revelan que un año a tratamiento con rosuvastatina redujo tanto el volumen de ateroma como el del núcleo necrótico en segmentos de la lesión diana no causante que contenían fibroateromas. Además, el uso de rosuvastatina redujo la presencia de fibroateromas de casquete fino identificados en la histología, el tipo de placa sospechosa de fracturarse en algunos episodios coronarios agudos.

“Los resultados indican que la cantidad y composición de las placas ateroscleróticas en lesiones diferidas puede alterarse con un tratamiento con estatinas,” tal y como aseguró el Dr. Soo-Jin Kang (Facultad de Medicina de la Universidad de Ulsan, Korea del Sur), uno de los principales investigadores del estudio, a TCTMD en comunicación mantenida por email. “El tratamiento apropiado de las lesiones de las arterias coronarias no productoras de isquemia con morfología inestable de la placa sigue siendo objeto de debate. Este estudio sugiere la posibilidad de que incluso una morfología inestable pasa por cambios dinámicos y que el curso natural de las placas vulnerables puede modificarse mediante este tratamiento con estatinas.”

Los resultados del ensayo STABLE (Evaluación de la Vulnerabilidad de los Ateromas a las Estatinas) se publicaron en Internet el pasado 11 de abril de 2011 de 2016, previo a su edición impresa en el Journal of the American College of Cardiology.

Evaluación de Cómo Afectan las Estatinas al Curso Natural de la Aterosclerosis

La histología virtual realizada mediante ecografía intravascular (IVUS) está diseñada para superar las dificultades a la hora de diferenciar y analizar la composición de la placa coronaria que plantea la IVUS convencional en escala de grises. Las imágenes obtenidas mediante histología virtual se basan en el análisis espectral de las señales de radiofrecuencia por pura retrodispersión y ofrecen una caracterización detallada de los tejidos, explicó Kang. Las “firmas espectrales” de los tejidos se codifican en colores en cuatro componentes principales: el núcleo necrótico, el tejido fibrótico, el tejido fibro-graso y el calcio denso.

STABLE incluyó a 312 pacientes con lesiones coronarias identificadas como contenedoras de fibroateromas según la histología virtual mediante IVUS y evaluó los cambios en la composición de la placa tras el tratamiento con estatinas. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamientos con 10 mg ó 40 mg de rosuvastatina y se les hizo seguimiento durante un año. De los pacientes aleatorizados, 225 sujetos completaron la histología en escala de grises y virtual mediante IVUS tanto a nivel basal como al cabo de 12 meses.

En líneas generales, el tratamiento con rosuvastatina provocó descensos en los volúmenes normalizado total y porcentual de ateromas. Cabe destacar que el tratamiento redujo ostensiblemente el tamaño del núcleo necrótico con independencia de la dosis de estatina administrada. Dentro de las lesiones identificadas, el volumen del núcleo necrótico descendió desde una media del 21.3% basal a una media del 18.0% a los 12 meses (P < 0.001). En cambio el porcentaje de tejido fibro-graso aumentó mientras que tanto el volumen del tejido fibroso como el calcio denso se mantuvieron inalterados con el tratamiento.

El tratamiento con rosuvastatina también redujo el número de sujetos con fibroateromas de casquete fino identificados en la histología virtual al 29.3% a los 12 meses. Antes del tratamiento con estatinas, el 54.7% de los sujetos presentaban fibroateromas de casquete fino (P < 0.001).

Los predictores independientes de cambios en el núcleo necrótico incluyeron los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (CRP), el índice de masa corporal (IMC) y el porcentaje basal del volumen del núcleo necrótico, lo cual sugiere que aquellos sujetos cuyos niveles de CRP e IMC eran más altos y cuyos núcleos necróticos eran más grandes podrían responder mejor al tratamiento con estatinas. Los investigadores observaron que existe una correlación entre un descenso del núcleo necrótico y cambios en los niveles de CRP, no así en los niveles de colesterol LBD (lipoproteínas de baja densidad), lo que implica “que el efecto anti-inflamatorio de la rosuvastatina podría ser un mecanismo importante de los cambios en la composición,” según Kang.  

Hablando para TCTMD, Kang dijo que todas las placas identificadas en el presente estudio presentaban fibroateromas, caracterizándose la cohorte por tener un núcleo necrótico más grande y una mayor índice de fibroateromas de casquete fino, lo cual distingue su estudio de ensayos anteriores que evaluaron los efectos de las estatinas sobre la regresión de la placa.

No se Avala la Idea de ‘Placa Vulnerable’

La hipótesis de placa vulnerable proviene de estudios anteriores de autopsias que sugieren que la mayoría de los episodios agudos fatales que sobrevinieron no fueron secundarios a bloqueos coronarios, más bien a fracturas del casquete fibroso de la placa coronaria. Estas placas vulnerables se caracterizan por tener un gran núcleo necrótico rico en lípidos coronado por un fibroateroma fino. Aún así a pesar de la promesa de esta hipótesis y del desarrollo de técnicas de imágenes diseñadas para ponerla a prueba, algunos expertos entonan cierto “réquiem” afirmando que los datos, sencillamente, no la avalan.

Para Steven Nissen (Cleveland Clinic, OH), uno de los pioneros en el desarrollo de IVUS y responsable de una serie de estudios que revelaron que el tratamiento con estatinas era capaz de interrumpir, posiblemente incluso revertir, el avance de la aterosclerosis, los resultados del STABLE son provocadores en el sentido de que sugieren que las estatinas podrían ejercer su efecto beneficioso, al menos, en cierto grado, alterando la morfología de la placa. Dicho esto, dijo a TCTMD que el presente estudio no avala la hipótesis de placa vulnerable a pesar de los cambios descritos en la composición de la placa.

“Para avalar la hipótesis de placa vulnerable, hay que demostrar que estos cambios se traducen en beneficios en los resultados clínicos y, hoy por hoy, estamos a años luz de que esto suceda,” dijo Nissen. “Al menos ahora sabemos que podría haber cambios asociados a tratamientos más efectivos, pero no sabemos todavía cuáles son las implicaciones clínicas.”

Nissen, que escribió el editorial que acompaña al estudio, alabó a los investigadores por realizar un ensayo controlado aleatorizado mediante una histología realizada mediante IVUS, algo que, dijo, a todas luces, carece de la base de evidencias para esa técnica de imágenes. En cualquier caso, se mostró muy crítico con el diseño del ensayo asegurando que los resultados son muy difíciles de interpretar teniendo en cuenta las múltiples limitaciones. Por ejemplo, dijo que al 28% de los sujetos del ensayo no se les realizó una histología virtual-IVUS final. Aunque el alto índice de sujetos que no completaron el ensayo es algo habitual en una técnica invasiva como IVUS, 45 de los 87 abandonos se debieron a causas atípicas, incluida la interrupción del tratamiento con estatinas. Estos pacientes deberían de haber sido incluidos como parte del análisis por intención de tratar, dijo.

Además, los pacientes del STABLE fueron pacientes altamente seleccionados, dijo Nissen, advirtiendo que la inscripción exigió sujetos con fibroateromas definidos como tales en las IVUS dentro de una lesión índice. Si el objetivo era entender cómo afectan las estatinas a la composición de la placa, dijo, la selección de una población de pacientes más amplia resultados extrapolables. Además, el ensayo no se dotó de las herramientas estadísticas necesarias para poder detectar diferencias entre los dos brazos con dosis distintas de rosuvastatina. Tal y como está realizado, resulta imposible entender la relación que existe entre las dosis de estatinas y el efecto de estas sobre la composición de la placa.

Dijo a TCTMD que los investigadores deberían de haber seguido el ejemplo de anteriores estudios IVUS, como el REVERSAL, el ASTEROID y el SATURN y haber aleatorizado a los pacientes a recibir dos tratamientos distintos (por ejemplo, tratamiento con estatinas de baja frente a alta intensidad) para determinar si un tratamiento más eficaz y una reducción más intensa de los niveles de colesterol LBD mejorarían, o no, la composición de la placa. “De este estudio sí se desprende cierta evidencia, lejos, no obstante, de llegar al nivel de calidad como para convertirse en una historia convincente,” dijo Nissen. “Lo que digo es que es hora de empezar a realizar ensayos serios.”

Para Kang, la ausencia de diferencias en los puntos finales IVUS entre las dosis de 10 mg y 40-mg se explica por la etnicidad. Los pacientes inscritos fueron de origen surcoreano y estudios anteriores realizados con sujetos japoneses y coreanos han sugerido que las dosis moderadas de estatinas administradas a estos sujetos fueron tan eficaces como las dosis altas administradas a sujetos caucásicos, explicó.

Teniendo todo esto en cuenta, Nissen dijo que sigue siendo una cuestión abierta saber, con exactitud, qué es lo que mide una histología virtual-IVUS, advirtiendo que sigue habiendo dudas sobre su precisión y validez externas. Si tenemos en cuenta la calidad de la evidencia, cree que la histología virtual es una metodología no validada de importancia clínica incierta. “Necesitamos mejores investigaciones sobre histología virtual antes de usar dicha técnica para fines importantes, incluidos estudios farmacológicos,” concluyó. “Lo que necesitamos son ensayos aleatorizados prospectivos.”

Nota: El coautor del estudio, Dr. Gary Mintz, es profesor universitario miembro de la Fundación para la Investigación Cardiovascular (CRF), que dirige y opera la plataforma TCTMD.

Fuentes:

• Park SJ, Kang SJ, Ahn JM, et al. Effect of statin treatment on modifying plaque composition. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1772-83.
• Libby P, Pasterkamp G. Requiem for the vulnerable plaque. Eur Heart J. 2015;36:2984-87.  
• Nissen SE. IVUS virtual histology: unvalidated gimmick or useful technique? J Am Coll Cardiol. 2016;67:1784-1786.

Declaraciones:

• El estudio ha sido financiado gracias a una subvención concedida por la Fundación para la Investigación Cardiovascular (CRF), propietarios y operadores de TCTMD. AstraZeneca cubrió los gasto incidentales y fármacos utilizados en el ensayo.
• Park dijo haber recibió el apoyo de AstraZeneca y Volcano.
• Nissen no declaró conflicto de interés alguno.

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