Volanesorsen, un fármaco experimental, reduce, ostensiblemente, los niveles de triglicéridos en pacientes con un rango de niveles basales altos, según un pequeño estudio controlado por placebo publicado el pasado 30 de julio de 30 en el New England Journal of Medicine. Este agente anti-sentido, que bloquea la síntesis de la apolipoproteina C-III (APOC3), confirmó la eficacia dependiente de la dosis tanto solo como combinado con tratamiento con fibratos.

Anteriores estudios han asociado variantes genéticas que resultan en la atenuación de la APOC3 hasta un menor riesgo cardiovasular, aseguran el Dr. John J.P. Kastelein, del Centro Médico Académico de Ámsterdam (Países Bajos) y sus colegas. “No obstante, si el descenso de la APOC3 conferirá, o no, semejante beneficio en pacientes de alto riesgo de enfermedad cardiovascular, incluidos pacientes con diabetes tipo 2, es algo que todavía está por ver.”

Volanesorsen (designado antiguamente ISIS 304801; Isis Pharmaceuticals; Carlsbad, CA) se une al ARN mensajero que codifica la APOC3, acarreando su degradación y, a su vez, la inhibición de la síntesis de la APOC3. La APOC3 es “un regulador clave del metabolismo de las liproproteínas y juega un papel clave en la regulación de los niveles de triglicéridos en plasma,” explican los autores.

Varias Dosis frente al Placebo

Investigadores de ensayos de 7 centros inscribieron a 57 pacientes no tratados con niveles de triglicéridos entre 350 mg/dL y 2,000 mg/dL. Los pacientes fueron aleatorizados a 1 de 3 brazos en los que se probaron 100 mg, 200 mg, o 300 mg de volanesorsen. Entonces, dentro de cada uno de los 3 grupos de dosis, los pacientes fueron aleatorizados para recibir el agente activo (n = 41) o placebo (n = 16).

Asimismo, 28 pacientes a tratamiento ya con fibratos que tenían niveles de triglicéridos entre 225 mg/dL y 2,000 mg/dL fueron aleatorizados a recibir 200 mg o 300 mg de volanesorsen antes de ser aleatorizados a recibir el agente activo (n = 20) o placebo (n = 8).

El fármaco del estudio se administró como una inyección subcutánea una vez por semana durante 13 semanas.

La media de edad osciló entre los 48.6 y los 58.9 años, siendo el 97% de los pacientes de raza blanca y el 71% varones. El índice de masa corporal indicó obesidad límite. Más de la 1/3 parte (36%) de los pacientes estaban a tratamiento con un régimen estable de estatinas. Los niveles medios basales de la APOC3 fueron altos en el grupo a monotratamiento con volanesorsen (22.8 mg/dL) y en el grupo a tratamiento con volanesorsen-fibratos (17.6 mg/dL) comparados con los niveles normales de 10-15 mg/dL. Los niveles medios basales correspondientes de triglicéridos fueron de 581 mg/dL y 376 mg/dL. Además, el 24% de los pacientes fueron portadores de mutaciones de pérdida de función en el gen codificador de lipoproteína lipasa.

Descensos a Nivel General

Volanesorsen provocó notables descensos dependientes de la dosis de la APOC3 (punto final primario) así como de los niveles de triglicéridos desde los valores basales hasta el final del tratamiento en ambos grupos a tratamiento, si bien el placebo aumentó, notablemente, estos parámetros lipídicos. Entre tanto, los niveles de colesterol LAD (lipoproteínas de alta densidad) aumentaron proporcionalmente a la dosis (tabla 1).

Tabla 1. Cambio Porcentual Medio en los Parámetros Lipídicos: Final del Tratamiento frente a Valores Basales

^aP < .05 comparado con placebo.
^bP < .001 comparado con placebo.
^cP < .01 comparado con placebo.
Abreviaturas: LAD: lipoproteínas de alta densidad.

Además, se observaron descensos dependientes de la dosis en el colesterol LMBD (lipoproteínas de muy baja densidad) y en la LMBD APOC3 y descensos importantes en la LMBD apolipoproteína B (apoB; un marcador del número de partículas LMBD) con la dosis de 300-mg en ambos grupos a tratamiento.

Los grandes descensos observados en los niveles de triglicéridos se vieron acompañados de aumentos dependientes de la dosis en el colesterol LBD, en la concentración de la LBD apoB y en el tamaño de partículas LBD con monotratamiento con volanesorsen. No obstante, los niveles de colesterol no-LAD y los niveles totales de apoB se mantuvieron, relativamente, invariables y fueron similares en el grupo que recibió placebo.

Se observaron reacciones cutáneas locales en el punto de inyección en una media del 13% de las inyecciones de volanesorsen en la cohorte a monotratamiento y en el 15% de las inyecciones en la cohorte a tratamiento combinado. No obstante, estas reacciones solían ser leves y se resolvían espontáneamente. El 10% de los pacientes tratados con volanesorsen interrumpieron el tratamiento debido a los episodios adversos, no observándose conexión aparente con la dosis.

No se observó un efecto notable del tratamiento con volanesorsen en la función renal ni hepática ni evidencias de interacciones fármaco-fármaco en los pacientes que recibieron fármacos concomitantes tales como estatinas y fármacos reductores de los niveles de glucosa.

Potencial para el Impacto Clínico

El descenso observado en los niveles de la APOC3 “podría tener su importancia clínica,” aseguran los autores que advierten que “los niveles altos de la APOC3 son un factor de riesgo independiente para sufrir cardiopatías coronarias estando, asimismo, implicados en la aterogénesis.” Además, el hecho de que el tratamiento con volansorsen redujese, notablemente, los niveles totales de triglicéridos en plasma avala la existencia de una relación directa entre la apolipoproteína y los triglicéridos circulantes, explican.

Un reciente análisis reveló que reducir los niveles de triglicéridos en pacientes con niveles basales por encima de 500 mg/dL se asoció a un descenso de los episodios de pancreatitis y de episodios cardiovascular, observándose el mayor beneficio de todos en pacientes cuyos niveles cayeron por debajo de los 200 mg/dL, aseguran los investigadores. En el presente estudio, aproximadamente el 80% de los pacientes que recibieron las dosis más altas de volanesorsen habían alcanzado estos niveles en la 13ª semana, advierten.

La base para el aumento en función de la dosis de los niveles de colesterol LBD en el grupo a monotratamiento probablemente sea multifactorial, aseguran los investigadores, si bien este aumento podría verse compensado por el tratamiento con estatinas o fibratos, ya que las subidas de LBD fueron menos pronunciadas en el grupo a tratamiento combinado.

A pesar de su pequeño tamaño y de otras limitaciones, el estudio ofrece resultados que “avalan el desarrollo continuado de volanesorsen para el tratamiento de pacientes que siguen corriendo riesgo de sufrir episodios cardiovasculares y pancreatitis por presentar niveles muy altos de triglicéridos,” concluyen.

Fuente:
Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF, et al. Antisense inhibition of apolipoprotein C-III in patients with hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2015;373:438-447.

Declaraciones:

• Este estudio está financiado por ISIS Pharmaceuticals.
• El Dr. Kastelein dijo haber recibido honorarios como consultor de múltiples compañías farmacéuticas.  

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