Un Panel Asesor de la FDA Recomienda por un Estrecho Margen una Indicación de Mortalidad por EAC para el Antidiabético Empagliflozina
(ACTUALIZADO) Un comité asesor de la Administración norteamericana para el
Control de Alimentos y Fármacos (FDA) ha votado, con un estrecho margen, a
favor de recomendar la indicación ampliada de empagliflozina (Jardiance,
Boehringer Ingelheim/Lilly) que afirma que este fármaco anti-diabético reduce
el riesgo de mortalidad cardiovascular.
El Comité Asesor de Fármacos Endocrinológicos y Metabólicos estuvo dividido casi por igual cuando llegó el momento de votar son la calidad de las evidencias que avalan una indicación de mortalidad cardiovascular para la empagliflozina. En total, 12 panelistas opinaron que los datos ofrecían suficientes evidencias como para sostener que la empagliflozin reduce, ostensiblemente, el riesgo de mortalidad cardiovascular, si bien otros 11 panelistas opinaron lo contrario. La opinión del panel fue unánime en cuanto a que este fármaco no resulta en un aumento inaceptable del riesgo cardiovascular.
En cuanto al voto dividido, el Dr. Marvin Konstam (Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, Boston, MA), le deseó suerte a la FDA a la hora de saber qué hacer con esta indicación. “La verdad es que creo que la votación es muy representativa de lo que se me pasa a mí mismo por la cabeza todos los días, dándole vueltas y vueltas intentando saber qué es lo correcto,” dijo Konstam, uno de los 12 votos a favor. “Yo diría que estoy de acuerdo con lo que dijeron todos los que votaron no. Fue una decisión muy difícil de tomar.”
La FDA no está obligada a seguir el consejo del panel asesor, aunque sí suele hacerlo.
Empagliflozina Impresiona en el EMPA-REG
Durante la sesión que se prolongó durante todo un día, el comité asesor repasó cuidadosamente los datos del ensayo EMPA-REG OUTCOME, un estudio de resultados cardiovasculares a gran escala diseñado para cumplir los requisitos de seguridad de los fármacos anti-diabéticos fijados por la FDA. En 2008, la FDA dio unas directrices a compañías de la industria farmacéutica para que estas pudiesen demostrar que sus fármacos no acarrean un aumento inaceptable del riesgo cardiovascular.
Empagliflozina, un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa (SGLT-2), está aprobado, en la actualidad, como adyuvante de la dieta y el ejercicio físico para la mejora del control de la glucemia en la diabetes tipo 2.
Presentado en 2015 en el congreso organizado por la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes y publicado, simultáneamente, en el New England Journal of Medicine, el ensayo reveló que el tratamiento con empagliflozina redujo el riesgo de muerte cardiovascular, ACV no fatales e IM no fatales en casi un 14% comparado con pacientes tratados con placebo que recibieron tratamiento estándar para el control de la glucemia. Además, empagliflozina redujo, ostensiblemente, tanto la mortalidad por todas las causas como la mortalidad cardiovascular en un 32% y 38%, respectivamente, comparada con el placebo.
A pesar de los descensos de mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular observados en el ensayo, los panelistas intentron entender el mecanismo de beneficio. En el estudio empagliflozina no logró reducir el riesgo de sufrir IM no fatales y ACV no fatales, los otros dos componentes del punto final primario de tres partes. El tratamiento con empagliflozina tampoco influyó, significativamente, en los cuadros de angina inestable ni en la necesidad de revascularizaciones coronarias. Se observó un notable descenso, del 35%, del riesgo de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, aunque tanto panelistas y revisores de la FDA se cuestionaron tanto la adjudicación de estos episodios como la fiabilidad del resultado.
La Dra. Melissa Li-Ng (Cleveland Clinic Abu Dhabi, Emiratos Árabes unidos), que votó no, dijo que la falta de un mecanismo claro detrás de este descenso de la mortalidad cardiovascular fue un escollo muy difícil. “Desde un punto de vista meramente clínico, yo ejerzo en una región en la que los inhibidores del SGLT-2 llevan ya tiempo aprobados, mucho antes de la aprobación de la FDA, de hecho llevamos ya usándolos 3 ó 4 años, y para mí, decirle ahora a un paciente que un fármaco ha demostrado ser capaz de minimizar el riesgo de mortalidad basándome solo en un estudio, a pesar de las sólidas evidencias de éste, se me hace muy difícil, sobre todo, teniendo en cuenta que no hay un segundo estudio que confirme estos hallazgos,” planteó.
Aunque a algunos panelistas como Li-Ng les habría gustado ver un segundo ensayo que confirmara el descenso de mortalidad descrito, otros vieron problemas a la hora de reconciliar una indicación ampliada basada, solo, en un punto final secundario. Como otro voto contrario, la Dra. Susan Heckbert (Universidad de Washington, Seattle), dijo que el ensayo clínico no ofreció evidencias de una menor mortalidad cardiovascular, pero que como a los miembros del comité se les preguntó si esta evidencia era, o no, lo bastante “sólida” como para recomendar una indicación ampliada, tuvo que votar no. Tuvo sus dudas, no obstante, en torno a ciertos aspectos del ensayo, como por ejemplo algunas de las causas no evaluables ni cuantificables de muerte o el hecho de que la mortalidad cardiovascular no fuera el punto final primario.
“Además, la FDA suele solicitar la dos ensayos bien diseñados y llevados a cabo para incorporar una indicación como ésta,” dijo Heckbert. “Teniendo todo esto en consideración, mi opinión es que aunque estos datos son intrigantes y resultan prometedores, necesitamos un segundo estudio antes de poder proceder a incorporar esta indicación.”
El Dr. Peter Wilson (Universidad Emory, Atlanta, GA), también votó en contra, y aseguró que la empagliflozina es el primer fármaco de su clase que pretender recibir una indicación de mortalidad cardiovascular. “Creo que deberíamos de haber puesto el listón más alto en lo que a la calidad de las evidencias se refiere,” dijo. “Teniendo en cuenta la importancia de los resultados, la verdad es que deberían de sustanciarse.”
Algunos Miembros del Comité Ven el Vaso Medio Lleno
Intentando explicar su voto, Konstam advirtió que en el EMPA-REG OUTCOME, el valor P para la superioridad en el punto final compuesto primario fue de 0.04, si el valor P hubiese sido igual a 0.07, se preguntó, ¿se habría molestado el panel en debatir una indicación de una menor mortalidad cardiovascular? Aún así, Konstam votó a favor de recomendar la indicación ampliada, asegurando que le impresionó el número de episodios clínicos del ensayo. En total, 172 de 4.687 pacientes fallecieron por causas cardiovasculares en el brazo que recibió empagliflozina (3.7%) frente a 137 de 2.333 pacientes del brazo que recibió placebo(5.9%).
Comentando el voto favorable de su recomendación, el Dr. Abraham Thomas (Centro Médico Luterano de la Universidad de Nueva York, Brooklyn, NY), admitió haber tenido sentimientos encontrados en torno a la solidez estadística del punto final primario.
“No obstante, la mortalidad es muy convincente,” dijo Thomas. “Afortunadamente, la mortalidad por todas las causas es consistente. Éste no es el mismo caso de ensayos anteriores que aunque confirmaban una mejora de la mortalidad cardiovascular, aseguraban que a la mortalidad por todas las causas no le había ido tan bien. ¿Qué es, entonces, lo importante? Yo con lo que me estuve peleando es con si necesitaríamos, o no, un segundo ensayo. Yo voté sí, pensando que no lo necesitaríamos, pero sí es cierto que quedan en el aire muchas preguntas sin respuesta como por ejemplo cuál es el mecanismo de acción o la propia insuficiencia cardíaca, que sí podrían ser objeto de ensayos que se realicen en un futuro.”
Son muchos los cardiólogos del panel que votaron sí, incluidos los Dres. James de Lemos (Centro Médico de la Universidad del sudoeste de Texas) y Brendan Everett (Hospital Brigham de Mujeres de Boston, Boston, MA). Por su parte de Lemos, cuestionó cómo se habían clasificado los episodios clínicos en el EMPA-REG, advirtiendo que algunos episodios probablemente se clasificaron mal en el ensayo. También dijo que el descenso de la mortalidad cardiovascular probablemente se “sobre-valorase drásticamente” por lo que es poco probable que pueda volver a reproducirse en el mismo grado en futuros ensayos que se realicen. “No obstante, la solidez del hallazgo, la gran cantidad de episodios de punto final, y lo más importante de todo, el hecho de que viene reforzado por la mortalidad por todas las causas, el punto final definitivo, es lo que hizo que la balanza se decantase, por poco, a favor de recomendar la aprobación”, dijo de Lemos.
Para Everett, el punto final primario positivo, aunque fue un compuesto, le permitió “poder entrar” a examinar cada componente individualmente como, por ejemplo, la mortalidad cardiovascular. “El efecto sobre la mortalidad cardiovascular está claro y es un efecto importante y, como han mencionado otros, sobrevive a múltiples análisis de sensibilidad,” explicó. No obstante, reconoció que no se hubiese replicado con empagliflozina o con otro inhibidor del SGLT-2, lo que le hizo dudar a la hora de votar sí.
“Mientras la FDA va dándole la vuelta a estos comentarios durante los próximos meses, a mí no me importaría esperar a incluir esta indicación hasta que un segundo o tercer ensayo de punto final incluya la mortalidad cardiovascular como uno de sus elementos clave,” concluyó Everett.
Fuente:
- Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128.
- Food and Drug Administration. FDA Briefing Document: Endocrine and Metabolic Drug Advisory Committee Meeting. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM508422.pdf. Published on: June 24, 2016. Accessed on: June 28, 2016.
Declaraciones:
- Este estudio viene avalado por Boehringer Ingelheim y Eli Lilly
Related Stories:
Michael O’Riordan is the Managing Editor for TCTMD. He completed his undergraduate degrees at Queen’s University in Kingston, ON, and…
Read Full Bio
Comments