Análisis del IMPROVE-IT: La Incorporación de Ezetimibe al Tratamiento con Estatinas Reduce el Riesgo de Sufrir Primeros y Subsiguientes Episodios CV
Cuando se
tuvieron en cuenta todos los resultados clínicos en el ensayo IMPROVE-IT,
incluido el primer episodio cardiovascular y todos aquellos que sobrevinieron a
partir de entonces, la incorporación de ezetimibe al tratamiento con
simvastatina ofreció una protección adicional al riesgo cardiovascular
comparado con, solo, el tratamiento con estatinas, un beneficio que va más allá
del beneficio observado en el análisis original del ensayo.
El Mensaje Según los investigadores, el último análisis apunta a lo importante que es tener en cuenta todos los episodios, sobre todo en pacientes que siguen precisando tratamiento si han sufrido un primer episodio no fatal. |
Teniendo en cuenta el primer resultado clínico así como los episodios subsiguientes, la incorporando 10 mg de ezetimibe (Zetia, Merck/Schering-Plough) a 40 mg de simvastatina en pacientes víctimas de un SCA (síndrome coronario agudo) redujo el riesgo del punto final primario, un compuesto de muerte cardiovascular, IM, ACV, angina inestable y revascularizaciones coronarias, en casi un 9% comparado con, solo, el tratamiento con simvastatina, En el principal análisis del IMPROVE-IT, que solo tuvo en cuenta el primer episodio, el paciente experimentó, durante un período de seguimiento de 6 años, que la incorporación de ezetimibe a la simvastatina redujo el punto final clínico primario en casi un 6.4%.
La principal investigadora, Dra. Sabina Murphy, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, MA), dijo a TCTMD que “la evaluación de todos los episodios duplicó la cantidad de episodios evitados con ezetimibe + simvastatina comparado con, solo, la evaluación del primer episodio, lo que viene a avalar lo beneficioso que es una combinación intensiva continua de tratamiento reductor de los niveles lipídicos tras sufrir un episodio cardiovascular recurrente.”
El estudio IMPROVE-IT incluyó a más de 18.000 pacientes estabilizados tras sufrir un SCA. En el último análisis, publicado el pasado 25 de enero de 2016 en el Journal of the American College of Cardiology, había 9.545 episodios de punto final primario, de los cuales 5.314 eran primeros episodios incluidos en el análisis principal del IMPROVE-IT analysis. Tras la ocurrencia del primer episodio, hubo otros 4.231 episodios de punto final primario durante el transcurso del ensayo. La muerte cardiovascular, los ACV y los cuadros de angina inestable sobrevinieron en la misma proporción que el primer y subsiguiente episodios, aunque hubo menos IM y más revascularizaciones coronarias tras el primer resultado clínico registrado.
EN líneas generales el tratamiento con ezetimibe resultó en un descenso notable del compuesto primario cuando se tuvieron en cuenta los episodios clínicos primero y subsiguientes. El análisis también reveló descensos en la ocurrencia de IM y ACV pero, al igual que el principal análisis, la incorporación de ezetimibe no influyó, a nivel clínico, en la mortalidad. Un análisis de 3 puntos finales secundarios pre-especificados, que incluyó combinaciones distintas de episodios clínicos, también confirmó un beneficio notable con el ezetimibe.
Murphy dijo que el presente análisis apunta a lo importante que es tener en cuenta todos los episodios clínicos y no solo el primero, cuando analizamos la totalidad del efecto del tratamiento. “Salvo que se trate de un episodio fatal, pensar, solo, en términos de primeros episodios es un artefacto del diseño del ensayo clínico,” dijo. “Un paciente no deja de necesitar tratamiento cuando ha sufrido un IM no fatal o un ACV no fatal, más bien es el momento en el que termina su tiempo de riesgo en el análisis principal tradicional de un ensayo. En la realidad, estos pacientes siguen precisando tratamiento y atención médica.”
No Hay Milagros pero Sí un Beneficioso Soporte
La Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) aprobó el ezetimibe en 2002 para la reducción de los niveles de colesterol LBD (lipoproteínas de baja densidad), pero durante muchos años no ha habido datos que revelaran que ezetimibe es capaz de reducir el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares. Aunque el estudio IMPROVE-IT reveló que este fármaco era capaz de reducir los resultados clínicos objetivos, a un panel asesor de la FDA no le pareció que esta evidencia de un beneficio fuera lo bastante significativa como para justificar una afirmación ampliada de descensos de episodios cardiovasculares. Tal y como confirmó TCTMD a finales de 2015, para la mayoría del Comité Asesor de Fármacos Metabólicos y Endocrinológicos los datos ofrecidos por el IMPROVE-IT fueron modestos, si no “débiles”, razón por la cual pusieron en duda la aplicabilidad de los resultados en el mundo real.
El Dr. R. Scott Wright, de la Clínica Mayo (Rochester, MN), dijo a TCTMD que a tenor de los resultados del IMPROVE-IT, ezetimibe no es necesariamente un “fármaco que hace milagros” más bien el ensayo avala la idea de reducir los niveles de colesterol LBD más allá de los descensos que son capaces de lograr, por sí solas las estatinas. En los dos brazos a tratamiento, la media ponderada respecto al tiempo de los niveles de colesterol LBD con, solo simvastatina fue de 69.5 mg/dL frente a los 53.7 mg/dL logrados con simvastatina + ezetimibe.
“Lo que me dice el estudio es que la incorporación de ezetimibe es, en primer lugar, segura, y en segundo lugar, eficaz como adyuvante de las estaintas,” dijo Wright. “El análisis de los segundos, terceros y cuartos episodios del punto final primario reveló que sí suele darse un descenso del riesgo que es consistente con la hipótesis inicial de que el estado de enfermedad atero-inflamatoria/trombótica se ve modulado y mitigado por un descenso adicional de los niveles de colesterol LBD.”
Para los pacientes que sufren un cuadro de SCA, están a tratamiento con estatinas y alcanzan niveles de colesterol LBD de 70 mg/dL, tiene sentido incorporar ezetimibe para reducir, todavía más, los niveles de colesterol LBD hasta 55 mg/dL, añadió.
Wright, que escribió un editorial con el Dr. Joseph Murphy, también de la Clínica Mayo, advirtió que las directrices sobre el tratamiento del colesterol de 2013 publicadas por el Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón abandonaron el tratamiento de pacientes para alcanzar una determinada diana de colesterol LBD. En pacientes de alto riesgo, anteriores directrices clínicas recomendaban alcanzar dianas de colesterol LBD por debajo de 100 mg/dL, con una diana opcional de tratamiento por debajo de 70 mg/dL. Ahora, en lugar de estas dianas, las directrices ponen de manifiesto la “intensidad” del tratamiento con estatinas, recomendando dosis altas de estatinas para pacientes de alto riesgo y dosis moderadas de estatinas para pacientes de menor riesgo.
En entrevista con TCTMD, Wright dijo que el estudio IMPROVE-IT así como los análisis de otros ensayos, incluido el PROVE-IT, ponen en duda estas nuevas recomendaciones. Asegura que le gustaría una vuelta a las dianas de colesterol. “Yo creo que estas dianas de colesterol vienen avaladas por este estudio y por muchos otros,” dijo. “En segundo lugar, son muy sencillas de entender tanto para proveedores como para pacientes.” Aunque las dianas de colesterol podrían no venir, necesariamente, avaladas por las evidencias en cada tipo de paciente, dijo Wright, los datos avalan el tratamiento de pacientes víctimas de un SCA hasta alcanzar un objetivo específico.
Hoy en día, sencillamente no sabemos hasta dónde deberíamos de reducir los niveles de colesterol LBD para lograr el máximo beneficio cardiovascular en pacientes que han sufrido un SCA, si bien el IMPROVE-IT amplia la evidencia para sugerir que quizá este límite está entorno a los 50 mg/dL, añadió. “En todos mis pacientes que han sufrido un SCA, ahora intento rebajar sus niveles de colesterol LBD a niveles de entre 50 y 55 [mg/dL] siempre y cuando puedan tolerar los tratamientos,” concluyó Wright.
Fuentes:
1. Murphy SA,
Cannon CP, Blazing MA, et al. Reduction in total cardiovascular events with
ezetimibe/simvastatin post-acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2016;67:353-361.
2. PROVE-IT to
IMPROVE-IT: Why LDL-C goals still matter in post-ACS patients [editorial]. J Am Coll Cardiol. 2016;67:362-364.
Declaraciones:
- Murphy dijo haber recibido pagos de Amarin y Merck.
- Wright dijo ser consultor de AstraZeneca, Boehringer, Eli Lilly, Pfizer, Regeneron, Sanofi y The Medicines Company.
- Murphy no declaró conflicto de interés alguno.
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Michael O’Riordan is the Managing Editor for TCTMD. He completed his undergraduate degrees at Queen’s University in Kingston, ON, and…
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