虚拟组织学血管内超声研究显示，他汀类药物会改变冠状动脉斑块的构成

一项评估他汀类药物治疗功能影响不显著的冠状动脉狭窄患者的研究暗示该治疗可导致冠状动脉斑块构成的变化。

研究使用血管内超声 (IVUS) 虚拟组织学评估斑块形态，结果表明，瑞舒伐他汀治疗 1 年后可减少动脉粥样硬化的体积和含有纤维粥样瘤非罪犯靶病变段的坏死核心体积。此外，使用瑞舒伐他汀可减少虚拟组织学确定的薄帽纤维粥样瘤的存在，该类型斑块疑似与一些急性冠脉事件中斑块破裂有关。

主要研究人员之一 Soo-Jin Kang, MD（蔚山医学院，韩国首尔大学）在电子邮件中告诉 TCTMD：“该结果表明，他汀类药物可改变延迟病变中动脉粥样硬化斑块的数量和构成。伴不稳定斑块形态的非缺血产生冠状动脉病变的适当治疗目前仍存在争议。这项研究表明，即使是不稳定形态也会发生动态变化，而且易损斑块的自然病程可以通过他汀治疗进行纠正。” 

STABLE（他汀类药物和粥样硬化脆弱性评价）试验的结果于 2016 年 4 月 11 日先行发表于《美国心脏病学会杂志》。

评估他汀类药物如何影响动脉粥样硬化的自然病程

虚拟组织学-IVUS 旨在克服常规灰度-IVUS 区分和分析冠脉斑块构成的难题。Kang 解释称，虚拟组织学所获得的图像是根据主要原始反向散射射频信号的频谱分析而得到的，能够提供详细的组织表征。组织的“频谱特征”是可用不同彩色表示的四个主要组成部分：坏死核心、纤维化组织、纤维脂肪组织和致密钙化。

STABLE 纳入了 312 例经虚拟组织学血管内超声确定含有纤维粥样瘤并且评估了他汀类治疗后斑块构成变化的冠状动脉病变患者。患者经随机分组，分别接受瑞舒伐他汀 10 毫克或 40 毫克治疗，并随访 1 年。在随机后的患者中，225 人在基线和 12 个月时接受了灰度和虚拟组织学血管内超声。

总体而言，瑞舒伐他汀治疗可令粥样斑块的标准化总体积和百分比减少。重要的是，无论他汀类药物的剂量如何，治疗都显著减少了坏死核心的大小。在识别出的病灶内，包含坏死核心的体积从基线时平均 21.3% 下降到了 12 个月时的平均 18.0% (P < 0.001)。与此相反，纤维脂肪组织的比例有所增加，而纤维组织和致密钙化的体积在治疗后保持不变。

瑞舒伐他汀治疗令 12 个月时虚拟组织学检查识别出的薄帽纤维粥样瘤的个体数量减少了 29.3%。在他汀类药物治疗之前，54.7% 的受试者存在薄帽纤维粥样瘤 (P < 0.001)。

坏死核心变化的独立预测因子包括高敏 C 反应蛋白 (CRP) 水平、身体质量指数 (BMI) 和坏死核心体积的基线比例，这表明具有较高 CRP、BMI 和较大坏死核心的患者可能更加适应他汀治疗。研究人员发现坏死核心的减少和 CRP 变化之间存在相关性，但与 LDL 胆固醇水平则没有相关，Kang 表示这暗示“瑞舒伐他汀的抗炎作用可能是构成变化的重要机制。” 

Kang 对 TCTMD 表示，本研究中识别出的所有斑块都有纤维粥样瘤，而队列特点则是具有较大的坏死核心和较高的薄帽纤维粥样瘤发生率。这使得他们的研究与之前评估他汀类药物对斑块消退的影响研究有所不同。 

不支持“易损斑块”的观念

易损斑块的假说来源于以前的尸检研究，其表明大多数致命性急性事件并非冠状动脉堵塞所造成，而是由于冠状动脉斑块的纤维帽破裂而引起的。这些易损斑块的结构特征已被确定为含有富含脂质的坏死核心和薄纤维粥样瘤帽。不过，尽管这一假说很有前景，但随着用于评估该结构的成像方式的发展，有专家呼吁应“平息这种假说”，称数据根本不支持这一观点。  

Steven Nissen（克利夫兰诊所，俄亥俄州）引领了 IVUS 的发展并开展了多项研究，结果显示他汀类药物治疗可以阻止甚至可能反转动脉粥样硬化的发展，而 STABLE 结果也令人兴奋地暗示他汀类药物可能至少在一定程度上通过改变斑块形态来发挥其有利影响。他告诉 TCTMD，尽管显示了斑块构成的变化，但本研究并没有给易损斑块的假说提供支持。

Nissen 表示：“为了支持易损斑块的假说，必须表明这些变化能转化为临床结局的益处，但现在还远远没到那一步。至少现在我们知道出现了有可能与更有效的治疗相关的变化，但是我们还不知道它有什么临床意义。”

在研究相关评论中，Nissen 称赞了研究人员采用虚拟组织学血管内超声进行随机对照试验的做法，他表示目前该成像方法显然缺乏充足的数据证据。然而，他对试验设计也给予了严厉的批评，认为由于其诸多局限性，导致结果非常难以判读。首先，他指出，试验受试者有 28% 并没有接受最终的虚拟组织学血管内超声。虽然像 IVUS 这样有创检查中不完成全部检查的比例很高并不稀奇，但 87 例退出者中有 45 例是由于非典型原因退出的，包括停止他汀治疗。这些患者应被列入意向处理分析的一部分，他说。

此外，Nissen 表示 STABLE 中的患者是经过精心挑选的，研究入组要求患者的主要病灶中存在 IVUS 识别出的纤维粥样瘤。他说，如果目标是了解他汀类药物对斑块构成有何影响，那么选择更广泛的患者人群可以得到更一般化的结果。此外，该试验的效力不足以检测两个瑞舒伐他汀剂量组之间的差异。按照研究的现状，不可能了解他汀类的剂量与其对斑块构成的影响之间的关系。

他告诉 TCTMD，研究人员本来应该以之前的血管内超声研究为参考，包括 REVERSAL、ASTEROID 和 SATURN 等，然后将患者随机分组为两种不同的治疗（例如低强度和高强度他汀类治疗），以确定更有效的治疗和更高强度的降 LDL 手段是否能改善斑块构成。Nissen 表示：“该研究得出了一点点证据，但是还远远没有达到令人信服的质量水平。我想说的是，现在是时候开展严格的试验了。”

Kang 解释称，10 毫克和 40 毫克剂量组 IVUS 终点缺乏差异是由于人种所致。入选患者是韩国人，而之前日本和韩国受试者的研究表明，这些受试者采用中等剂量他汀类药物治疗效果和白种人采用高剂量他汀类一样。  

总体上，Nissen 表示，虚拟组织学血管内超声的具体指标是什么还存在争议，并指出该方法仍然存在精确度和外部效度的问题。鉴于证据质量，他认为虚拟组织学在临床意义方面还具有不确定性，是未经验证的方法。他表示：“在使用虚拟组织学方法进行重要研究（包括药物研究）之前，我们需要对其本身开展深入研究。我们需要有良好的前瞻性、随机对照试验。”

注：研究共同作者 Gary Mintz, MD 是美国心血管研究基金会的教职人员，该基金会拥有并经营 TCTMD。

来源：

• Park SJ, Kang SJ, Ahn JM, et al.Effect of statin treatment on modifying plaque composition.J Am Coll Cardiol.2016;67:1772-83.
• Libby P, Pasterkamp G. Requiem for the vulnerable plaque.Eur Heart J. 2015;36:2984-87. 
• Nissen SE.IVUS virtual histology: unvalidated gimmick or useful technique?J Am Coll Cardiol.2016;67:1784-1786.

披露：

• 本研究获得心血管研究基金会、TCTMD 的所有者和经营者的资助。阿斯利康公司为研究支付杂费并提供了研究所用的药物。
• Park 自述获得阿斯利康和 Volcano 的资金支持。
• Nissen 自述与研究无利益冲突。

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