先前研究发现肠道细菌动与脉粥样硬化有关，为新药提供了诱人的靶点可能性

克利夫兰诊所的 Stanley Hazen, MD, PhD 表示：“这是我们首次通过特异性抑制细菌通路实现对动脉粥样硬化心脏疾病的发生或进展的抑制。与其类似的就是与溃疡发生有关的幽门螺杆菌。对于幽门螺旋杆菌阳性的溃疡患者，我们实际上采用的治疗手段是以抗生素联合疗法来杀灭幽门螺杆菌。”

研究人员称，与幽门螺杆菌和溃疡的情况不同，新发现的化合物不会杀死肠道微生物，而是会阻断产生一种叫做三甲胺-N-氧化物 (TMAO) 的代谢物的特定微生物途径。

在接受 TCTMD 访谈时，Hazen 解释称，红肉和高脂肪乳制品等动物制品中含有丰富的胆碱和肉毒碱，他们以前的研究表明，肠道微生物会将这些营养物质转化为一种叫做三甲胺 (TMA) 的化合物。与肝酶的帮助下，TMA 会被转化成 TMAO。2011 年，包括主要作者、克利夫兰诊所的 Zeneng Wang, PhD 在内的该小组发现，在小鼠模型中，富含 TMAO 的饮食会增加动脉粥样硬化。随着更多研究小组在多个队列中发现 TMAO 水平可预测心血管疾病和主要不良心脏事件，人们对 TMAO 的了解进一步加深。

鉴于 TMAO 的明确作用，研究人员尝试阻断将 TMA 转化为 TMAO 的酶。他们发现这样可以成功抑制动脉粥样硬化，但抑制该酶后也产生了若干不良副作用，包括肝脏的炎症。TMA 的累积还会产生臭鱼味。

Hazen 表示：“最近，与肥胖症和糖尿病的研究类似，动脉粥样硬化的研究表明如果能够移植在制造 TMA（TMAO 的前体）中起到不同功能的微生物，那么就能够给受体移植产生 TMAO 的功能和动脉粥样硬化的易感性。TMAO 越高，粥样硬化斑块的发生就越广泛。”

确定化合物

本研究于 2015 年 12 月 17 日发表于《细胞》杂志。研究人员并没有将 TMA 到 TMAO 的转化作为靶点，而是将一种结构上与胆碱类似的小分子 3,3-二甲基-1-丁醇 (DMB) 的微生物通路作为了靶点。Hazen 称，一些冷压初榨橄榄油、葡萄油中都含有 DMB，少部分红酒和一些香脂醋也含有该物质。

在一系列的实验中，研究人员发现，DMB 是 TMA 裂解酶的强效抑制剂，介导肠道中胆碱到 TMA 的代谢过程。DMB 抑制培养微生物中 TMA 的形成，同时也抑制从肠道和人类粪便中培养出的微生物产生 TMA。在动物模型中，研究人员发现 DMB 降低了喂食含有丰富胆碱或肉碱的小鼠的 TMAO 水平。在小鼠中，DMB 抑制负载胆固醇的巨噬细胞泡沫细胞的形成，这是动脉粥样硬化的标志，因摄入富含胆碱的饮食而造成，但不影响循环中胆固醇水平。重要的是，研究人员还发现 DMB 抑制了动物模型中动脉粥样硬化的发生。

Hazen 表示：“这里的创新之处在于我们抑制的仅仅是物质的转化途径，而不是杀灭微生物。在肠道这类富含营养的环境中，我们发现在加入抑制剂之后可以阻断 TMA 的产生，同时不会影响微生物的生长和复制。”

瑞典哥德堡大学的 Annika Lindskog Jonsson, PhD 和 Fredrik Bäckhed 指出，正常的肠道菌群是宿主代谢的主要调节因子，并且与动脉粥样硬化乃至脂肪增加和糖代谢受损均有关。他们在评论中写道：“直接以肠道微生物作为靶点可能是治疗心血管代谢疾病的一个富有吸引力的全新平台。”

与 Hazen 一样，他们也一致认为，将胆碱转化为 TMAO 的途径“似乎是治疗动脉粥样硬化性疾病的有效靶点”，同时也不会消耗整个肠道微生物群落。Hazen 补充说，由于药物仅阻断通路而不杀死微生物，因此针对肠道 TMAO 形成途径的这种药物治疗“选择压较低”，耐药可能性应该会低于抗生素。

Hazen 还指出，最近的一项对地中海饮食依从性的研究发现，患者坚持地中海饮食的程度越好，尿 TMAO 的浓度越低，且呈剂量依赖性关系。他说，这一结果是有意义的，因为初榨橄榄油和葡萄籽油中就含有 DMB。

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来源：
1. Wang Z, Roberts AB, Buffa JA, et al.Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis.Cell 2015; epub December 17, 2015.  
2. Jonsson AL, Bäckhed F. Drug the bug!Cell 2015; epub December 17, 2015. 

披露：

• Dr. Wang 和 Dr. Hazen 为克利夫兰诊所持有的心血管疾病诊断和/或治疗相关专利的共同发明人，其自述有权从克利夫兰心脏实验室获得心血管疾病诊断和/或治疗相关发明或发现的专利使用费。
• Hazen 也自述有权从西门子、Esperion 公司和 Frantz Biomarkers 获得心血管疾病诊断/治疗所产生的专利使用费。
• Hazen 为 Esperion 和宝洁公司的有偿顾问，并已获得阿斯利康、辉瑞、宝洁、罗氏和武田公司的支持。
• Dr. Jonsson 和 Dr. Bäckhed 自述无相关利益冲突。

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