备受争议的 LIGHT 试验现已发表，但未能证实 Contrave 的心血管风险

一项评估减肥药 Contrave 的心血管安全性但提前终止的研究的“最终”结果现已公布，但由于本次试验饱受争议，医生并未能进一步明确该药物对于其目标人群（即肥胖和超重患者）是否存在风险。 

LIGHT 是针对减肥药 Contrave（纳曲酮/安非他酮复合药，Orexigen/武田制药）的心血管安全性进行的研究，它在美国食品和药物管理局与研究负责人和研究主办方之间引起了极为公开的争议。

负责这项研究的 Steven Nissen, MD（克利夫兰诊所，俄亥俄州）表示需要进行第二项研究来解答 LIGHT 未能阐明的问题。他告诉 TCTMD：“患者和医生需要意识到该药物的心血管安全性仍然不明确。”

LIGHT 试验的第二次中期分析结果（也是最终结果）于 2016 年 3 月 8 日发表于《美国医学协会杂志》在线版，给这一特别传奇的研究画上了句号。临床试验的研究者和 FDA 大骂研究主办方肆意公开保密的中期结果，之后又宣称试验表明 Contrave 具有心血管益处，但当时研究实际上仅完成了 25%。

鉴于这些行为，LIGHT 试验遭到提前终止，因为研究人员认为这项研究已经受到影响，将无法提供有临床意义的结果。目前研究人员已在《JAMA》上发表了该事件驱动试验中发生超过 50% 事件之后进行的新的中期分析的结果。该结果是数据安全和监督委员会在公众披露之前进行的最后一次预定分析。

LIGHT 文章的评论者 Joshua Sharfstein, MD（巴尔的摩约翰斯·霍普金斯大学医学院）告诉 TCTMD：“这是一次不寻常的情况，我们应当极力避免这种事件成为趋势。研究设立之后，应当按照既定的条款来进行。之前的数据披露从根本上干扰了研究的进行。”

走出阴影

FDA 对 Contrave 的考察路径较为新颖，以采用替代终点（即体重下降幅度）在被认为肥胖或超重并且存在心血管事件高风险的患者中进行的阳性试验作为依据，对该减肥药进行快速审核。这跟对糖尿病药物制定的途径类似，如果额外的大规模试验证明药物不会增加心梗或卒中等心血管不良事件风险，则可予以批准。这次安慰剂对照、非劣性心血管结局研究 LIGHT 的设计部分是为了减轻人们对 3 期研究指出的 Contrave 在减轻体重同时会增加心率和血压的担忧。

为了加快审批，FDA 允许 LIGHT 在累积 25% 的预期事件后进行中期分析，以排除心血管风险会升高一倍的可能性。这些结果本来需要严格保密，揭盲数据只能提供给主办方负责管理监管提交内容的员工。根据 FDA 对药品审批中的要求，研究人员还必须在研究完成时排除心血管事件风险提高 40% 的可能性。

25% 中期分析排除了心血管风险增加一倍的可能，并且 Contrave 在 2014 年获得批准。事实上，中期分析显示，与安慰剂相比，采用纳曲酮/安非他酮治疗令重大不良心血管事件的风险降低了 41%。这导致与武田合作销售该药的原主办方 Orexigen 向证券交易委员会公开提交了一份专利和上市申请，称该药对心血管结局的积极影响与体重改变无关。此外，FDA 称，该公司还在公司内部以及向其他业务合作伙伴广泛公开披露了中期结果。

Nissen 对 TCTMD 表示，督导委员会并不想终止 LIGHT 试验，但是由于 25% 中期分析的数据已经泄漏，他们根本没有选择的权利。当数据处于公共领域后，患者可以选择退出试验，然后使用目前市售的减肥药，而医生在了解了媒体报道称该药可令重大不良心血管事件风险降低 41% 之后，也会不愿意对患者进行随机分组。

Nissen 表示：“数据安全监督委员会和执行指导委员会对原主办方的行为感到非常生气。”并指出他和其他人曾请求 Orexigen 不要公开披露结果，因为这会到仍在进行中的研究造成影响。 

2015 年，LIGHT 研究人员在累积 50% 事件后进行了中期分析，这次预定分析的结果即为将在本周公布的数据。之前 Nissen 曾指出 25% 中期分析表明的益处有可能只不过是统计噪声而已，而这一益处果然在这次的结果中消失了。在 50% 的时间点上，有 192 例患者出现了预定的主要结局指标（首次 MACE 的发生时间），包括安慰剂组 102 例患者和 90 例采用纳曲酮/安非他酮联合治疗的患者。研究结束时的最终分析（研究完成 64% 时）也显示 MACE 方面无明显差异。

LIGHT：25%、50% 和研究结束时的中期分析

由于两组的依从率都很低（1 年时实验组只有 37.6% 的患者仍在服用药物，安慰剂组仅为 26.3%），因此研究人员还在 50% 时间点分析了仍在进行治疗的患者。这次治疗分析也未显示 Contrave 有任何的心血管益处。

使用 Contrave 确实能减少体重，服用联合药物的患者报告体重平均下降 3.9 公斤，而对照组患者仅下降 1.2 公斤 (P < 0.001)。

无奈的妥协

Nissen 告诉 TCTMD，在着手进行 LIGHT 这样的临床研究时，研究人员会与患者达成默契—患者同意参与随机、安慰剂对照试验的假设是其结果会推动医学科学的发展，而研究人员也有“道德责任”及时发布结果。他表示，研究人员不能轻视这种默契。

Sharfstein 也呼应了这种想法，责备公司违背了他们与 LIGHT 的一部分协议。

他表示：“使用中期数据是两个目标之间的妥协，其一是尽快明确改善治疗，另一个则是确保这些治疗没有产生不良心血管副作用。对数据的不当披露摧毁了这种妥协，使得 FDA 不得不确保其优先得到数据。”

与 Bruce Psaty, MD（西雅图华盛顿大学）一同执笔评论的 Sharfstein 表示，主办方对积极的心血管影响的公开声明“具有很强误导性”，而中期分析的数据并不支持其结论。他表示，由于纳曲酮/安非他酮安全性仍不确定，而且在获得更多数据之前还有进一步拖延，因此 FDA 应对其使用加以额外限制。他指出，其中一个手段是提出风险评估和减灾策略 (REMS)，对“该公司发表的误导性信息”予以反驳。

Sharfstein 和 Psaty 在其评论中承认试验的研究人员在主办方发表中期结果时确实度过了一段艰难时期，但他们坚持认为 LIGHT 原本仍可继续进行。他们认为，研究人员不应终止研究，而是应该继续在 50% 时间点发布中期分析数据来反驳公司提出的有效结论。虽然这样属于“非常规”，但这样的举动本来是有可能恢复试验的完整性的。 

避免未来误区

Sharfstein 表示，为了防止今后发生此类临床试验问题，有一种方案是将公司从两步的审批流程中剔除，让试验研究人员直接与 FDA 沟通中期分析的结果。他表示，公司必须认识到他们获得了让药物更早进入市场的机会，但“这并不是一种特权”，如果其他人继续效仿 Orexigen 的话，可能有必要取消提早审批程序。

Sharfstein 表示：“FDA 圈内对于公司是能够了解全局还是只能了解最短期的益处存在很多讨论。这次就是一家公司对整个产业造成负面影响的一个例子。这确实说明了让 FDA 具有捍卫科学研究的权威有多重要。” 

Sharfstein 告诉 TCTMD，有些公司确实具有更广阔的视野，特别是当它们长期在业内经营并且愿意一直遵循 FDA 的要求时，但是这些公司很有可能受到其他不愿意循规蹈矩的公司的负面影响。Nissen 指出，其他药物都遵照 FDA 制定的指南进入市场，而这次是破坏规则的第一次事件。他指出，两步安全计划已在糖尿病药物沙格列汀（Onglyza，施贵宝/阿斯利康）和阿格列汀（Nesina，武田）中获得成功，这两种药物在中期分析排除了心血管的危害后进入市场。

根据 LIGHT 迄今为止的分析（事件驱动试验累积发生 64% 的事件），Nissen 表示已经可以有效排除心血管风险增加一倍的可能，符合 FDA 的上市前强制要求。不过，由于研究提前终止，所以还不清楚是否也可以排除风险增加 40% 的可能。这迫使人们不得不开始第二次 Contrave 的心血管安全性的试验，该试验也将由 Nissen 和克利夫兰诊所的同事进行。他表示，该研究名为 CONVENE，其“全部结果还需要 4 到 5 年才能获得。” 

来源：
1. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, et al.Effect of naltrexone-bupropion on major adverse cardiovascular events in overweight and obese patients with cardiovascular risk factors.JAMA.2016;315:990-1004.
2. Sharfstein JM, Psaty BM.Evaluation of cardiovascular risk of naltrexone-bupropion.JAMA.2016;315:984-986.

披露：

• LIGHT 由 Orexigen Therapeutics 和武田制药公司主办。
• Nissen 自述获得 Medicines Company、安进、辉瑞、阿斯利康、Esperion Therapeutics、礼来和 Cerenis 的资助。他还为多家制药企业提供咨询，但要求其将酬金/费用支付给慈善机构，他并不因此获得收入或减免税收。
• Sharfstein 自述于 2009 年到 2011 年担任 FDA 的首席副专员。
• Psaty 自述任职于 Zoll 自主的临床试验数据监测委员会、由强生公司资助的耶鲁大学开放数据访问项目指导委员会，以及 FDA 科学委员会。

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