当将胺碘酮联合华法林使用时，卒中、全身栓塞风险高于阿哌沙班

根据将在2014年10月14的《美国心脏病学会会刊》（Journal of the American College of Cardiology）上刊登的ARISTOTLE试验亚组分析，在需要胺碘酮疗法的心房颤动 (A-fib) 患者中，采用Xa因子抑制剂阿哌沙班 (Apixaban) 而非华法林的抗凝血疗法可降低卒中、全身性栓塞和死亡的风险。

ARISTOTLE试验最初于2011年刊登刊登在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上，该试验将患有房颤和具有至少另外一种风险因素的18201名患者随机分配，以接受阿哌沙班（每天5 mg或每天两次2.5 mg）或剂量调整华法林（目标INR范围2.0-3.0）。

在这项新研究中，密苏里大学（美国密苏里州哥伦比亚）的医学博士Greg Flaker带领的研究人员对接受 (n = 2051) 与未接受 (n = 15856) 抗心律失常药物胺碘酮的患者的结果开展了探索性的事后分析。在所有研究参与者中，胺碘酮状态未知。

胺碘酮的使用量随地区变化很大，拉丁美洲的使用率最高 (17.9%)，北美洲 (6.6%) 最低。与未接受胺碘酮的患者相比，接受了此药的患者更年轻，更有可能患心衰或LVEF下降，而有糖尿病、先前卒中、TIA或全身栓塞的可能性更低。

胺碘酮与华法林是一种很差的组合

在平均22个月的随访期中，服用华法林与胺碘酮组合的患者达到治疗浓度范围的时间少于接受单独华法林的患者（56.5%对比63.0%；P < .0001）。

与接受华法林的患者相比，被随机分配接受阿哌沙班的患者的卒中/全身栓塞和全因死亡主要疗效终点的发生率更低，大出血安全终点发生率更低，这与他们的胺碘酮状态无关（表1）。

表1. 安全与疗效终点： 阿哌沙班对比华法林

倾向性匹配分析发现，服用胺碘酮的患者比未服用此药的患者的年卒中或全身栓塞发生率更高（1.58%对比1.19%；P = .032）。胺碘酮用户中的全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡在数字上更高——但并不显著。

“接受胺碘酮的患者表现出比未接受胺碘酮的患者更高的卒中和全身栓塞发生率的原因尚不清楚，”作者们写道， “以前还没有过III级抗心律失常药能够引起血栓形成的原因。” 反之，他们提出，血栓形成风险可能与房颤人群的特征而非特定抗心律失常药有关。

局限性给解释带来了阴影

在为研究配发的评论中，迈阿密大学米勒医学院的医学博士（美国佛罗里达州迈阿密）Juan F. Viles-Gonzalez和西奈山医学院（美国纽约）的医学博士Jonathan L. Halperin说，这些发现增加了“关于胺碘酮的冲突性死亡率（包括非心血管死亡）报告引起的不确定性。” 但是，他们说，死亡率信号“会消失，如果以随机化方式测试的话。”

他们还指出了这项分析的多项局限性，包括患有永久性房颤的患者一般不被视为抗心律失常治疗的候选者，而ARISTOTLE中的大多数患者，包括接受胺碘酮治疗的患者，却被划分为具有持续或永久房颤的患者。他们写道，此外，“胺碘酮的持续期也未指定，关于其保持窦性心律的信息也未指定，评论中的意见本来应该解释这些情况对临床结果的影响，以及这些情况在近期发作和长期房颤患者中的是否会有差别。他们还指出，分析未进行LVEF或肝或肾病调整，而这些情况可能会对栓塞形成和出血有影响。

生物学角度看，差异自有其道理

在接受TCTMD电话采访时，托马斯·杰弗逊医学院（美国宾夕法尼亚州费城）的医学博士 Michael D. Ezekowitz说，鉴于已知胺碘酮能够与CYP2C9酶系统交互作用，发现被同时给予华法林和胺碘酮的患者的治疗浓度范围时间更少并不令人吃惊。

“这项研究充分显示，与华法林的相互作用很重要，因为同时给予胺碘酮在一定程度上减轻了华法林的有益效果。”他说。Ezekowitz医生说，尽管胺碘酮也有可能与阿哌沙班起互反应，但该分析是一条好消息，因为在阿哌沙班患者中没有发生这种减轻。

他还说，但是，胺碘酮的半衰期长，这意味着在停止服用该药后，其效用可以延长一个月或更长。Ezekowitz医生强调，正如Viles-Gonzalez医生和Halperin医生强调的一样，胺碘酮持续期数据的缺乏是这项研究的一个重要局限性。他还说，另外一个局限性是，这项研究将患者按处于治疗浓度范围内或外对患者进行分类，但未指定他们是否过低或过高。

“如果使用胺碘酮，则这项研究将显示出阿哌沙班比华法林更不可能产生负面影响，”他说， “因此，如果你必须开出胺碘酮，则阿哌沙班会是首选的方法。”

1. Flaker G, Lopes RD, Hylek E, et al. Amiodarone, anticoagulation, and clinical events in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1541-1550.

2. Viles-Gonzalez JF, Halperin JL. Efficacy and safety of amiodarone in patients with atrial fibrillation in the era of target-specific anticoagulants [editorial]. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1551-1553.

披露：

• 该研究由Bristol-Myers Squibb和Pfizer赞助。
• Flaker医生发硬，接受过Boehringer Ingelheim和Sanofi Aventis的捐赠，以及Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Daiichi Sankyo、Pfizer和Sanofi Aventis的咨询费。
• Halperin医生反映，他是Bayer、Boehringer Ingelheim、Daiichi Sankyo、Janssen Pharmaceuticals、Johnson & Johnson和Pfizer的顾问。
• Viles-Gonzalez医生反映，无相关利益冲突。
• Ezekowitz医生反映，他为Bristol-Myers Squibb和Pfizer，以及制造较新抗凝血剂的多家制药公司提供咨询服务。

相关报道：

• ARISTOTLE: Blood Pressure Adversely Affects Stroke Risk in A-fib Patients
• Apixaban Comparable to Warfarin for A-fib Patients Undergoing Cardioversion
• Apixaban Bests Warfarin in Stroke Prevention for Atrial Fib