胆固醇治疗试验协作再次审视他汀类药物与不良事件之间的关系

鉴于公众对他汀类药物安全性的高度关注，从　1995 年成立至今久负盛名的牛津汇总随机临床试验小组——胆固醇治疗试验协作 (CTT)——进行了一次新的 Meta 分析来评估与降脂治疗相关的不良事件的相对和绝对风险。

CTT 研究人员称，这次分析是对许多报告作出的反应，其中主要是（通常是媒体挑选的）暗示他汀类药物会造成肌肉疼痛和虚弱认知障碍、白内障和睡眠障碍等的观察研究。 

CTT 协作的研究负责人之一 Colin Baigent, BMBCh（牛津大学，英格兰）对 TCTMD 表示：“如果它对人们选择或者开处方的习惯没有影响的话，那没有所谓，但是有越来越多的证据表明这些报告影响了医生的处方习惯，也影响了公众。有几项研究表明，受他汀类药物的安全宣传影响，即使心脑血管疾病的高危人群当中也有人没有服用他汀类药物。”

有消息称，随着业界和众多医生反映他汀类副作用的报告根本与之前的关键性研究不符，CTT 将重点调查这一问题。近期欧洲动脉硬化学会大会中有一整个议程在探索公开报道的症状为什么跟临床随机试验中结果如此不一致。

Baigent 表示，他们工作的初步结果将于 2017 年初发布。目前，研究人员已经达成了协议，将大约一半数据与 Meta 分析中包含的他汀类研究申办者和研究人员共享。由于他们认为观察研究的信息并不可靠，研究人员希望尽快获得数据。

没有参与分析的 Seth Martin, MD（约翰霍普金斯医院，马里兰州巴尔的摩市）对 TCTMD 表示，就这个问题，医生通常会遇到他汀类药物耐药的患者，即使是有使用他汀类药物来降低心血管事件风险的明确指征时。  

Martin 表示：“我在一家血脂诊所，我们也收到了很多不耐受他汀类药物的患者。而且也有很多人对他汀类药物不起反应。虽然我们的样本确实有偏倚，但是如果重新考虑在治疗中使用他汀类药物，我觉得是走回头路。通常情况下，我们是可以知道患者有没有他汀类药物明确指征的。我说的是家族性高胆固醇或明确有心血管疾病的患者。”

Martin 认为，突出他汀类药物和不良事件之间的关联的观察研究可能影响了某些患者接受降脂药物治疗的意愿，但他指出，大众报刊书籍的宣传也有显著的影响。这些书籍，如《伟大的胆固醇神话》和其他类似的出版物往往曲解了他汀类药物的研究证据，而且将他汀类药物的副作用，尤其是对记忆的影响，说得很吓人。2013 年，Martin 与主要作者 Kristopher Swiger, MD（约翰霍普金斯医院，马里兰州巴尔的摩市）在梅奥诊所学报上发表了一篇综述，指出长期使用他汀类药物实际上可能预防老年痴呆症和记忆丧失，而短期使用也不会造成任何认知问题。

Martin 表示：“我们研究了这个问题，别人也研究了这个问题，指南也研究了这个问题，证据出来在记忆和认知功能方面都是令人宽慰的。”

深入了解他汀类药物试验

他汀类治疗的随机试验不良事件数据分析的 CTT 方案目前发表于美国心脏杂志。据研究人员介绍，大型随机对照试验和 Meta 分析数据表明肌病（定义为肌肉疼痛、压痛或虚弱伴肌酸激酶上升超过正常上限 10 倍）的风险约为每 10,000 治疗人年 1 例。横纹肌溶解症的风险更低。

与此相反，欧洲动脉硬化学会最近指出，根据其患者登记审查结果，他汀类药物相关的肌肉症状主诉发生率为 7% 至 29%，这些并发症通常肌酸激酶为正常或仅稍微升高。这样导致了很高的停药率——两年中高达 75%——而肌肉相关副作用为停止治疗的主要原因。

临床试验还发现糖尿病风险有所增加。例如 JUPITER 试验中瑞舒伐他汀治疗与安慰剂相比新法糖尿病的风险上升 27%。然而，Naveed Sattar, MD（格拉斯哥大学，英国）在 2010 年公布的 13 项主要心血管试验的 Meta 分析表明，新发糖尿病的风险实际上接近 9%。在观察研究中，他汀类治疗可能导致糖尿病的风险升高多达 50%。

因此，新的 Meta 分析将重点关注肌病、糖尿病和出血性卒中的风险，以便评估总人口和各个亚组“过高风险的幅度、发生和持续时间”。对于这些以前确定的他汀类药物的风险，Baigent 表示，除了风险非常低的一级预防人群以外，其他各组的受益幅度都超过了危险。

“不过，这有助于了解不同基线特征的人群里这些危险的变化，”他说。

此外，该小组还计划广泛研究肌病以外的肌肉相关症状，如肌肉疼痛和虚弱不伴肌酸激酶升高，以确定他汀类药物是否会增加这些不良事件的风险。最后，CTT 协作将评估他汀类药物治疗的其他可能的影响，包括认知障碍、抑郁症、睡眠障碍、性功能障碍和间质性肺病等风险。

监管当局（包括 FDA）已经要求在药品标签上标注一些不良事件的相关信息，并在 2012 年更新中警告存在“一般不严重的和可逆的认知副作用”。标签还警告存在血糖、糖化血红蛋白水平升高的可能。

最新的 CTT 协作 Meta 分析将包括 28 例已发表的试验，超过 178,000 例患者。这些试验包括他汀类药物与安慰剂的大量研究，比如 ASCOT 的降脂组、4D、SPARCL、AFCAPS/TexCAPS、WOSCOPS、PROSPER、JUPITER 和心脏保护研究等等。Meta 分析也包含了比较积极和较不积极他汀类药物治疗的研究，如 PROVE-IT、TNT 和 SEARCH，以及比较他汀类药物与开放对照组或常规治疗比较的试验。研究中的他汀类药物包括阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。

CTT 协作之前的分析已经显示 LDL 胆固醇水平每降低 1 mmol/L (39 mg/dL)，主要血管事件风险和血管死亡率就降低大约 20%。2010 年，该小组发现更积极的他汀类药物治疗会令主要心血管事件比常规剂量他汀类药物的风险降低更多，其获得的益处与 LDL 胆固醇的降低幅度成正比。   

“可能引起误解”

Baigent 对 TCTMD 表示，CTT 协作在 20 世纪 90 年代出现时，正是大规模他汀类药物试验如火如荼的时期。最初，人们担心他汀类药物治疗会增加非血管性死亡的风险，包括患癌症的风险。虽然癌症的风险已被证伪，但观察研究的报告却提出了更大范围的不良事件，包括但不限于肝功能不全、急性肾损伤、骨折和帕金森氏症等。

Baigent 表示，这些观察分析由于缺乏随机试验证据，存在“潜在的误导性”。他们以前的 Meta 分析从来没有专门针对这些不良事件研究过，仅仅分析过他汀类药物相关的已知事件之外，因为前者在随机试验中都没有发生过。

Baigent 表示：“有人认为这里面可能有些阴谋，就是有些公司隐瞒了药物的危害，但是所有对药物标签有影响的试验都会经过 FDA 和其他药物监管部门的审核的。人们对不良事件一般都会给予极大关注。鉴于这些研究的规模，他们最多也只能检测到风险的中等升高。试验里面不太可能发现风险的大幅升高，因为这些之有可能被个别试验发现。但是，我们可能会发现个别试验中并不明显的问题，而我们也不会预先判断这些问题。”

Martin 表示很高兴 CTT 协作正面澄清了他汀类药物相关的潜在不良事件问题。治疗对他汀类药物持谨慎态度的患者时，他说，首要任务是提出证据以便患者可以根据数据而不是意见来决定。

“不过我不得不说，在给他们可靠信息之后，其实他们反过来会想再次尝试他汀类药物，”他说。“只不过他们之前接受了误导而已。这需要大量的时间来跟患者交流并解决这些问题。幸运的是，我所在的血脂门诊有足够的时间可以和患者交流，不过对于大部分情况，初级保健层面是很难做到这样的。”

来源：

• Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration.Protocol for analyses of adverse event data from randomized controlled trials of statin therapy.Am Heart J. 2016;176:63-9.

披露：

• CTT　协作工作获得来自英国医学研究委员会和澳大利亚国家卫生和医学研究理事会以及英国心脏基金会、英国癌症研究中心和澳大利亚国立心脏基金会的赠款。

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