EXCEL 和 NOBLE：左主干 PCI/CABG 的选择结果相悖

华盛顿特区—两项今天发表的研究为无保护左主干病变的治疗提出了足够的数据但却得出了享受矛盾的结果，使心脏外科医生和介入心脏病专家陷入了困惑。

EXCEL 试验由格雷格·W·斯通博士（纽约长老会医院/哥伦比亚大学医学中心，纽约，纽约州）领导，发表于《新英格兰医学杂志》在线版，称患者有低或中等 SYNTAX 评分时使用依维莫司洗脱金属支架（Xience，Abbott Vascular）治疗在 3 年时的死亡率、中风或心梗率与 CABG 手术患者相当。研究人员还发现 CABG 治疗的患者 30 天时有更多的围手术期心肌梗死和 STEMI。

相反，发表于《柳叶刀》的 NOBLE 试验由 Timo Mäkikallio，MD（奥卢大学附属医院，芬兰）领导，主要使用 biolimus 洗脱支架（Biomatrix Flex，生物传感器）治疗，5 年时与 CABG 手术相比主要不良心脏和脑血管事件率显著较高。单独来讲，全因死亡率在两种治疗之间是可比的，而非手术性 MI 和重复冠状动脉血运重建的需要在接受 PCI 治疗的患者中更高。在 30 天时 CABG 患者的中风率较高，但在 5 年时 PCI 患者的中风率较高。

在 TCT 2016 年的最新临床试验会议发言时，斯通说他认为“这些选定组的患者中 PCI 是可以接受的，甚至可能是 CABG 的首选替代，”因为 PCI 在主要终点方面有着早期和巨大的优势，特别是 MI 的风险较低。此外，在其他主要不良事件（例如 TIMI 主要/轻度出血、肾衰竭、感染和主要心律失常等）方面也存在显着的早期益处。

“但是，这是一个应该由心脏团队做出的决定，”斯通说。“一些合资格的患者会喜欢手术，一些合资格的患者会喜欢 PCI。

NOBLE 的高级研究员 Evald 克里斯蒂安森，MD（奥胡斯大学，丹麦）对 TCTMD 表示，这两种治疗方法有可能继续在左主冠状动脉疾病的治疗中起作用，特别是考虑到对患者的重视和中心护理方面。

“手术能长期解决这个问题，”他说。“这意味着患有心肌梗死的风险降低，并且减少了对新的干预的需要。这对于一些患者可能是重要的。此外，对于一些患者，住院的长度可能到 9 天（包括手术），但他们可能需要回去迅速恢复工作，这样他们总是可以在之后再次介入。”

克里斯蒂安森说，最重要的是 PCI 和 CABG 的死亡率分别在两个试验都是相同的，而且生存率相当，“那么我们应该将选择权交给患者。”

David R. Holmes Jr，MD（梅奥诊所，明尼苏达州罗彻斯特市）和 Michael Mack，MD（Baylor Scott＆White Health，Plano，TX）在随后的 EXCEL 试验评论中说，同样的问题出现不同的结果很可能会混淆一些医生，但补充说“魔鬼在细节”。

关于左主干患者的最佳血运重建策略，Mack 是一名心脏外科医生，他告诉 TCTMD，没有明确的正确答案。

“结果在表面上彼此有些不一致，但它可能不足以改变指南，”他说。“我认为它允许患者个人决策方面有更大的灵活性。在更年轻，手术风险往往更低的患者中，CABG 可能达到最好的长期可持续的结果。但是，如果患者不是进行手术的好人选，并没有特别复杂的疾病，那么可以明确这些患者能够接受 PCI。我认为这将扩大 PCI 安全和广泛治疗的患者人数，但我不认为这是一个全或无的答案。“ 

Mack 补充说，随着更长的随访比较两种策略，CABG 总是看起来更好。“在 EXCEL 试验中，出院超过 3 年时，死亡率开始分化，更有利于手术，”他说。“这没有统计学意义，但如果中位随访 5 年，我的猜测是它会变得更重要。”

EXCEL 和 NOBLE：研究

在 EXCEL 研究中，研究人员随机分配 948 例冠状动脉左主干病接受 Xience PCI，957 例患者为 CABG。主要终点为各种原因的死亡率、中风或心肌梗死 3 年的复合，PCI 治疗的患者发生率为 15.4%，CABG 治疗的患者为 14.7%。（P = 0.02 非劣效性）。

研究人员还分析了 30 天的数据，为次要终点。在 CABG 治疗的患者中，死亡、中风或心肌梗死的发生率显着更高（4.9% 对 7.9%; HR 0.61; 95%CI 0.42-0.88），这一差异是由心肌梗死的风险显着增加所致（3.9% 对 6.2%; HR 0.63; 95%CI 0.42-0.95）。特别是 CABG 组定义为CK-MB正常（或心肌梗死的正常加上其他证据上限的 5 倍）上限的 10 倍的围手术期心肌梗死的风险显著上升。 

在 NOBLE 试验中，1,201 例左主干冠状动脉疾病患者被随机分配到 PCI 或 CABG 组。5 年估计主要不良心脏和脑血管事件率即复合全因死亡率、非手术 Mi、任何重复冠状动脉血运重建和中风发生在 PCI 治疗的患者中为 29%，接受冠状动脉搭桥术的患者为 19%，差异超出非劣效性限制（P = 0.007 显著）。

在 5 年时，两个治疗组之间的全因死亡率没有差异，但 PCI 治疗患者的非手术 MI 率显著更高（6.9% 对 1.9%; HR 2.88; 95%CI 1.40-5.90） 。类似地，与手术相比，PCI 组重复血运重建显著更高（16.2% 对 10.4%; HR 1.50; 95%CI 1.04-2.17）。令人惊讶的是，PCI 手术中的卒中发生率较高，但 5 年的差异无统计学意义。

重要的是，从试验设计的角度来看，NOBLE 的研究人员排除了前 30 天发生的围手术期心肌梗死。

克里斯蒂安森对 TCTMD 说，试验于 2008 年发起，心血管造影和介入协会尚未定义 PCI 和 CABG 相关 MI 和临床相关的生物标志物的术后阈值。“这就是为什么，”他说，他们的决定只包括非手术 MI。“我们不想让这些心脏的心肌缺血标记物计数作为一个终点，因为它们不重要。  

斯通在另一方面则认为有一个 EXCEL 的 CABG 和 PCI 之间的不良事件和围手术期的心肌梗死大有不同，因为 CABG 为 5.9% 而 PCI 为 3.6%，30 天显著率较高对“预后更为重要”。他还指出，在接受 CABG 治疗的患者中，30 天时 STEMI 的发生率显着更高。

“”心肌梗死是在 30 天时产生差异的终点，”斯通说。他还说 Excel 中 Xience 支架相比 biolimus 洗脱的支架内血栓形成率更高。

有趣的是，在 NOBLE 中，研究人员通过 SYNTAX 评分对患者进行分层，发现与 CABG 治疗患者相比，PCI 治疗患者临床结局较差，且与冠状动脉病变复杂性无关。

深挖主要终点  

没有参与这两项研究的 Daniel Simon 医生（Cleveland Medical Center，OH）指出，NOBLE 的主要终点与原始设计不同。最初，该研究旨在评估完全 2 年随访后的主要终点，但事件率较低，改为随访期 5 年。当无法达到预测事件发生率时，试验终点评估再次改为中位数 3 年。

对于西蒙来说，这些变化，与使用第一代支架直到研究人员切换到 biolimus 洗脱支架（10% 的患者接受了第一代支架）都是 NOBLE 的“问题。”EXCEL，在另一方面拥有充分的动力和最好的一流的 Xience 支架，他说。     

“从 [EXCEL] 试验能知道的是患者的低或中等 SYNTAX 评分对于 PCI 来说是劣势，但明确的来讲前 30 天有优势，”西蒙说。对于心脏团队来讲，如果左主干患者同时是 PCI 的候选人和心脏手术的候选人，他会告诉患者 PCI 是一个非常合理的方法。

“它改善了短期的结果，并且到 3 年都没有什么事件，但对于我的患者来说这点很重要——如果 3 年的死亡率没有差异，那么这才是真的好，”西蒙说。

这点毫不奇怪，因为并不是每个人都以同样的方式看到结果。小组成员之一的马克· 鲁埃尔（加拿大渥太华大学）说，如果在头 30 天内发生的临床事件从 EXCEL 中被排除，那么界标分析表明，PCI 在主要终点方面是“明显不如”CABG。如果患者没有出现手术并发症，CABG 是 EXCEL 中的明显胜者，他指出。

“因此，3 年多的累积效应来自于 30 天的定义 MI，” 鲁埃尔说。“我们需要非常谨慎。如果探讨 EXCEL 的围手术期心梗结果，我想会看到和 NOBLE 完全一样的演变为两组患者的那种结果。”

此外，桑杰考尔，MD（雪松 - 西奈医学中心，洛杉矶，加利福尼亚州）并未发现 EXCEL 特别引人注目，就像鲁埃尔的结果指出的一样，PCI 结果在长期随访中持续恶化。大卫·科恩，MD（圣卢克美国中部心脏研究所，堪萨斯城，MO）告诉 TCTMD，现在评价 PCI 和 CABG 的 3 年临床终点“似乎仍然有点早。”相比之下，两种术式之间可能存在的任何差异将在 5 年内稳定下来。考尔指出，全因死亡率的 Kaplan-Meier 事件曲线分离在 EXCEL 的 18 个月就出现了，所以较长的随访是至关重要的。

尽管还有许多问题，以及正在进行的关于研究结果的争论，但 Mack 告诉 TCTMD，考虑到高昂的成本和研究的持续时间，EXCEL 和 NOBLE 可能是将左主干患者随机分配到 PCI 或 CABG 的最后两个临床试验。结果证据是好的，他说。“这些试验产生的结果是我们在可预见的未来必须重点关注生存率。

当问及不同的结果差异时，Mack 开玩笑说外科医生会专注于 NOBLE，而心脏病专家则会遵从 EXCEL。“每个人都希望研究支持他们的先入为主的观念，但我认为这些研究将开始改变一些人的观念，并将导致实践中的一些逐渐变化，”他预言。“不过我不认为这将是一个实质性的变化。

尤金· 布劳恩瓦尔德博士（布里格姆妇女医院，波士顿，MA）在 EXCEL 评论中说，重要的一点“是多数患者并无预防左主干病变，这是一个非常严重的危及生命的问题，如果由专家、经验丰富的团队（如参与 EXCEL 试验的团队）进行，现在可以通过两种血运重建策略进行平等治疗。”

Photo Credits: Michael H. Wilson and Dr. Gary Mintz