FDA 顾问小组小范围建议使用糖尿病药物 empagliflozin 来改善 CVD 死亡率

（更新）美国食品和药物管理局 (FDA) 顾问委员会今天以小票数差异通过了 empagliflozin（Jardiance，勃林格殷格翰/礼来公司）扩大指征的建议，建议用糖尿病药物来降低心血管疾病死亡的风险。

内分泌和代谢药物咨询委员会在支持和反对 empagliflozin 用于心血管死亡指征方面几乎平分秋色。总体而言，有 12 名小组成员认为该数据在建立显著 empagliflozin 降低心血管疾病死亡风险的大量的证据之上，而 11 名成员则认为不是。小组在药物不会导致心血管风险大幅增加方面意见一致。

鉴于投票分裂，Marvin Konstam, MD（塔夫茨医学中心，马萨诸塞州波士顿）希望搞清楚 FDA 打算如何处置药物标签“我认为投票其实是非常有代表性的东西，我在脑海里整天来回思考的就是做什么事情才是正确，”Konstam 说，他是 12 票赞成票中的一员。“我会说即使每一个成员都投了反对票，我也同意他们的观点。我同意每一个人的观点。这件事就是很难。”

FDA 并不一定需要遵循顾问委员会的建议，不过通常仍会按其建议执行。

Empagliflozin 在 EMPA-REG 中给人留下深刻印象

在为期一天的会议上，咨询委员会审核了（大型心血管结果研究）旨在满足列明由 FDA 糖尿病药物的安全性要求的数据的 EMPA-REG 观察试验。2008 年，美国食品药品管理局发布了行业规范，要求企业证明他们的药物不会导致心血管风险大增。

Empagliflozin，葡萄糖酸钠共转运体-2 (SGLT-2) 抑制剂，目前已被批准作为饮食和运动辅助治疗来改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

在 2015 年的欧洲会糖尿病学分会提出并同时在新英格兰医学杂志发表的该试验表明，接受血糖控制标准治疗的患者中 empagliflozin 治疗安慰剂相比令心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死的风险降低了 14%。此外，与安慰剂组相比，empagliflozin 令全因死亡率和心血管死亡率风险分别显著降低了 32%和38%。

尽管全因死亡率和心血管死亡率在试验中都有所下降，但小组成员在其机制方面意见不一。在这项研究中，empagliflozin 未能降低致死性心肌梗死和非致死性卒中的风险，也即其三部分主要终点的其他两个组成部分。empagliflozin 治疗对不稳定型心绞痛以及需要冠状血管重建无显著影响。心衰住院的风险显著减少 35%，但小组成员以及 FDA 的评审员质疑这些事件的裁决和结果的可靠性。

Melissa Li-Ng, MD（克利夫兰诊所阿布扎比，阿拉伯联合酋长国）投了反对票，称缺乏心血管疾病死亡率降低背后的明确机制是一个棘手的问题。“在临床上，我在美国 FDA 批准 SGLT-2 抑制剂之前，就已经在该药获批的地区执业，当时该药已经使用了 3 到 4 年。现在要我来说没有可靠的证据但是药物在研究里面显示可能降低患者的死亡风险，我觉得很难讲，至少要有第二项研究来证实这些发现，”她评价道。

虽然一些小组成员和 Li-Ng 一样也希望通过第二项研究来确认死亡率的降低，但是其他人则表示很难根据次要终点就批准适应症的扩大。Susan Heckbert, MD（西雅图华盛顿大学）也投了反对票，她说临床试验确实提供了心血管疾病的死亡率下降的迹象，但鉴于该委员会成员要求证据是“实质性的”才能建议扩大指征，可是现在证据并不是。她审查了试验的各个方面，包括一些无法评估的死亡原因，以及心血管疾病的死亡率并非主要终点这一点。

“此外，FDA 通常需要两个精心设计和执行的试验才能添加这种类型的指征，”Heckbert 说。“将所有这些东西放在一起考虑，我的看法是，虽然这些数据是耐人寻味和充满希望的，但仍需要第二个研究才能添加这个指征。”

Peter Wilson, MD（埃默里大学医院，乔治亚州亚特兰大）也投了反对票，指出 empagliflozin 是同级药物中第一个试图在心血管死亡率方面普及应用的。“我认为我们应该对证据的质量提出更高的要求，”他说。“考虑到研究结果的重要性，确实应该得到真正证实才行。”

部分委员则从另外的角度看待问题  

在解释他的投票时，Konstam 指出，在 EMPA-REG OUTCOME 中，主要复合终点的优势 P 值是 0.04，如果 P 值是 0.07，他想知道委员会还会不会讨论心血管死亡率降低的指征？尽管如此，Konstam 仍投票建议扩展指征，称他对试验临床事件的数量印象深刻。总体而言，empagliflozin 组 4,687 例患者当中有 172 例 (3.7%) 为心血管原因死亡，而安慰剂组 2,333 例患者当中有 137 例 (5.9%)。

在谈到他的建议时，Abraham Thomas, MD（NYU 路德医疗中心，纽约布鲁克林）也承认他对主要终点的统计效力也存疑。

“不过，死亡率非常有说服力，”Thomas 说。“幸运的是，全因死亡率是一致的。这不像以前的试验，心血管疾病的死亡率有所改善，但全因死亡率却相反。重要的是，我也很在意是否需要再次试验。我投了赞成票，认为可能不需要，但现在也有很多悬而未决的问题，例如机制、心衰等等，可能会要更多的试验进行研究。”

小组中有众多的心脏病专家投了赞成票，其中包括 James de Lemos, MD（犹他州西南医学中心，德克萨斯州达拉斯）和布里翰妇女医院（马萨诸塞州波士顿）的 Brendan Everett, MD。对于 de Lemos 来说，他质疑临床事件在 EMPA-REG 中是如何分类的，指出一些事件在试验中可能遭到误判。他还表示，心血管疾病死亡率降低很可能是被“大幅高估”了，并不太可能在今后的试验中被复制到相同的程度。“但这一发现的可靠性、大量的终点事件，还有最重要的是它表明的全因死亡率的降低，都给我们打开了一扇窗口，表明了小范围批准的可能性，”de Lemos 说。

Everett 表示，阳性主要终点即使是复合终点也是“打开了一扇门”，让他们能够审查各个组分，例如心血管疾病的死亡率。“对心血管死亡率的影响是明确的，实质性的，正如其他人所说的，能够经得起多个敏感性分析，”他说。不过，他承认，无论是 empagliflozin 或其他 SGLT-2 抑制剂都缺乏可再现性，使他在投票时很犹豫。

“FDA 在接下来几个月中要考虑这些意见，而我在第二或第三次包含心血管死亡作为关键组分的终点试验结果出来之前，都不会急着给出明确的标签，”Everett 说。

• Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.
• Food and Drug Administration.FDA Briefing Document:Endocrine and Metabolic Drug Advisory Committee Meeting.http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM508422.pdf.Published on:June 24, 2016.Accessed on:June 28, 2016.

披露：

• 本研究获得 Boehringer Ingelheim 和 Eli Lilly 的支持。

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