IMPROVE-IT结果发布： 对于向他汀类疗法中添加依泽替米贝是否有帮助进行了热烈的辩论

根据先于在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）刊登而于2015年6月3日在线发布的IMPROVE-IT研究数据，在辛伐他汀疗法中加入降胆固醇剂依泽替米贝可能会改善心血管结果。此外，该药物比单独使用他汀类药物更有助于将LDL水平降低到当前的指南推荐的目标之下。

IMPROVE-IT的结果此前已在美国伊利诺斯州芝加哥举行的2014年美国心脏协会科学会议上介绍。

布莱根妇女医院（美国波士顿）的医学博士Christopher P. Cannon带领研究人员，考查了18144名有中高风险的患者（平均年龄63.6岁；75.7%为男性），他们在最近的ACS事件后病情稳定，LDL水平低于125毫克/分升（或100毫克/分升，如果正接受长期他汀类药物）。

于2005年10月至2010年7月，患者被随机分配，在39个国家的1147个地点接受40毫克辛伐他汀联合依泽替米贝（Vytorin ；Merck；n = 9067）或安慰剂（n = 9077）治疗。随机分组后，如果连续2次测量的结果显示LDL水平大于79毫克/分升，则将辛伐他汀的剂量增加到80毫克。

在LDL降低的同时，伴随着益处

在中位6年后，每个组内有42%的患者终止了研究药物，而没有死亡或出现主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定型心绞痛而住院、超过30天的心肌血运重建或卒中）。

在随访过程中，联合治疗组和单独辛伐他汀组的LDL分别为53.7毫克/分升和69.5毫克/分升；1年后出现差异（P<0.001），同时伴随甘油三酯下降。

Kaplan-Meier分析表明，辛伐他汀联合依泽替米贝组的7年时的主要和次要终点估计事件发生率低于对照组（表1）。

表1. 7年时的Kaplan-Meier估计事件数

两个究组之间的心血管病死亡率相似，但联合治疗组的心梗（P=0.002）和缺血性脑卒中（P=0.008）均比单独辛伐他汀组更低。同时，在几乎所有预先设定的亚组中，辛伐他汀联合依泽替米贝的益处始终得到了保持，尽管在糖尿病患者和75岁以上的患者中有所减弱。

治疗组之间的血清丙氨酸氨基转移酶水平升高或胆囊相关的不良事件、胆囊切除术、肌肉相关的不良事件或癌症发生率无差异。最后，因不良事件而导致研究药物停药的事件发生率分别是单独辛伐他汀组10.6%，联合治疗组10.1%。

依泽替米贝的“更多临床益处”

IMPROVE-IT的发现“与对比强化剂量与标准剂量他汀类药物疗法的临床试验中的患者一致。”Cannon博士和同事们写道，“但是，观察到心肌梗死、缺血性脑卒中显著减少。”

他们说，以往的研究没有像执业指南推荐的一样，说明将LDL水平降低到70毫克/分升以下的益处。“IMPROVE-IT中依泽替米贝表现出来的益处表明，该药有一个额外的临床益处，并且在基线LDL胆固醇水平较高和较低的患者中，这种益处相似。”

同时，作者们指出，“尽管已有人提醒要注意依泽替米贝的安全性，但在7年的随访期间，我们没有观察到研究组之间的癌症或癌症死亡发生率的差异，且横纹肌溶解或肌病的发生率也无显著差异。”

他们说，IMPROVE-IT的局限性包括只对ACS患者的关注，这意味着“结果最适合该人群。”研究人员指出，然而，由于治疗效果在1年时才出现，那时大多数患者处于“疾病的慢性期”，“如果基线LDL胆固醇水平更高，则可能观察到了依泽替米贝的更大利益。”

到了改善指南的时候了吗？

在接TCTMD电话采访时，Methodist DeBakey心脏和血管中心（美国德克萨斯州休斯敦）的医学博士Neal S. Kleiman说，这些结果“不引人注目……但非常符合我们在脂质领域看到的几乎一切。”

他说，联合疗法实现的更大益处使得心血管界“非常激动”，但目前减少动脉粥样硬化并发症的努力与“多种因素有关，我们获得的每一点点认识都很重要。”

Kleiman医生说，这些结果是“足以”要求修改现有胆固醇指南，但“我相信围绕这个问题会有很多的争论。”

他提醒说，然而，IMPROVE-IT不能激发临床医生为正接受他汀类药物的低风险患者开出依泽替米贝。“在高风险人群中，这是一个小小的益处，而在一个风险更低的人群中，这种益处可能更不明显。”Kleiman医生说。

他指出，未来其他治疗方向包括PCSK9抑制剂和“依泽替米贝与更强的他汀类药物的联合。”

采取一种“LDL原则”

同理，布莱根妇女医院（美国马萨诸塞州波士顿）的医学博士John A. Jarcho和马萨诸塞大学纪念医疗中心（美国马萨诸塞州伍斯特）的医学博士John F. Keaney Jr在一篇配发的评论文章中写道，该试验“提供了有利于LDL假设的重要新证据，”他们认为，现在该假设有可能会被称作“LDL原则”。

他们说，这项“具有里程碑意义的”开先河的研究“表明，LDL胆固醇水平降低本身就说明了他汀类药物对冠心病的效果。”

“对于接受他汀类药物治疗会有不可接受的副作用的患者，以及那些可能无法充分降低LDL的患者，IMPROVE-IT带来了很大的希望。”Jarcho医生和Keaney医生写道，“2013年的指南没有推荐具体的LDL胆固醇水平目标，但他们也承认，一些患者对‘他汀类药物治疗的反应可能不足’，对于这些患者，可以考虑添加非他汀类药物。”

这些结果“应该至少会加强这样的建议，并且无疑会点燃关于应当设立LDL胆固醇水平目标的争论。”他们还说。

评论文章的作者们写道，这项试验最终“不应被解释为表明了使用依泽替米贝有任何特别好处。事实上，IMPROVE-IT的真正含义是表明，LDL水平的降低，无论机制是什么，益处都是相等的。”他们还说，“假设LDL胆固醇水平降低程度相等，接受40毫克辛伐他汀的患者预计将获得与更强效他汀类药物方案一样多的益处……跟从依泽替米贝的增加中获得的益处一样。”

他们最后说，IMPROVE-IT让人“高兴不起来”的是，与其他试验样一样，42%的患者提前终止研究药物。“由于降脂理应是一个终身的目标，长期用药实现降低，是临床实践中的一个重要关注点，医生需要持续关注患者是否坚持降脂治疗。”

1. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Eng J Med. 2015;Epub ahead of print.
2. Jarcho JA, Keaney JF Jr. Proof that lower is better—LDL cholesterol and IMPROVE-IT [editorial]. N Engl J Med. 2015;Epub ahead of print. 

披露：

• IMPROVE-IT由Merck赞助。
• Cannon医生反映，他接受很多家制药公司的捐赠和咨询费。
• Kleiman医生反映，是IMPROVE-IT指导委员会成员，并且是Merck的顾问。
• Jarcho医生和Keaney医生反映，他们是《 新英格兰杂志》的编辑。

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