类药物相关的肌肉疼痛？GAUSS-3 分析称可能基因决定的

新奥尔良——在由于肌肉相关不良事件而无法耐受他汀类药物的患者的全基因组关联研究（GWAS）中，研究人员鉴定了与他汀类药物相关的肌肉症状风险增加相关的新基因位点，单核苷酸多态性（SNP）与降低的风险相关。

这项研究为关于他汀类药物肌肉疼痛的争论增加了一些科学的证据，这种争论往往集中在患者的症状是真实的还是想象的，或者至少由于他汀类药物副作用而引起。

分析中确定了几个全基因组的重要关联，包括位于染色体（chr）2q21、chr17q24 和 chr21q22 的单核苷酸多态性。对于 chr21q22 中的风险等位基因的携带者，存在约 50％ 的他汀类药物相关副作用的风险，而 chr17q24 和 chr2q21 中具有风险等位基因的人更可能报告他汀类药物相关的肌肉症状。

该研究包括登记在 GAUSS-3 中的受试者和使用 PCSK9 抑制剂 evolocumab（Repatha，Amgen）的其他研究，上周在新奥尔良美国心脏协会（AHA）科学会议上公开。

主要研究者 Erik Stroes，MD（荷兰阿姆斯特丹的学术医疗中心）表示，心血管事件高风险的患者在经历肌肉症状后更有可能停止他汀类药物治疗，这增加了他们的死亡风险和其他心血管结果。

在观察性研究中，据报道肌肉相关不良反应的发生率在他汀类药物治疗的患者中高达 15％，而安慰剂治疗患者的发生率则低得多，通常不高于随机临床试验中的肌肉症状。一个一致的发现是，在使用较高剂量的他汀类药物治疗的患者中他汀类药物相关的肌肉症状的发生率较高。由于他汀类药物的血浆浓度受遗传变异的影响，这些遗传变异也可能影响他汀类药物相关副作用，Stroes 说。 

 “不幸的是，他汀类药物相关的肌肉症状的诊断是基于主诉而定，”Stroes 说。“大多数患者肌酐激酶没有任何升高，也没有其他实验室异常。基本上，有助于他汀类药物相关的肌肉症状的病理生理机制在很大程度上是未知的。”

Svati Shah，MD（杜克大学医学中心，达勒姆，北卡罗来纳州）共同主持了 AHA 会议题为“精确医学的前线”的演讲，他说，重要的是要了解不会导致酶记录肌肉损伤的肌肉疼痛生物学。对发展肌肉症状的恐惧可能阻碍患者进行降 LDL 的治疗，尽管有明显的医疗需要。她补充说，现在可能很难知道肌肉疼痛是否是由他汀引起，而她会时不时停止治疗，看看疼痛是否消退。

“这对于患者来说是一个大问题，这项研究不仅提示了遗传倾向，也进一步证实这可以是真正的生物实体引起的，”她告诉 TCTMD。

GAUSS-3 研究设计带来的机会

Stroes 说，由于试验的独特设计，GAUSS-3 研究提供了寻找造成他汀类药物相关肌肉症状的遗传变异的机会。虽然没有确认身体症状的诊断测试，但是只有在 GAUSS-3 中的患者发生阿托伐他汀的肌肉症状，并且当交叉到安慰剂时没有发生副作用时，才允许 GAUSS-3 中的患者在试验中继续（两个组都是双盲的）。

研究人员在 149 名受试者中进行 GWAS，这些受试者服用阿托伐他汀（而非安慰剂），17 名具有显着升高肌酸激酶水平的受试者出现肌肉相关症状。在 RUTHERFORD-1 和 2 和 LAPLACE-1 中以及在 GAUSS-3 中没有与他汀相关的肌肉症状的受试者进行高剂量他汀类药物治疗的受试者作为对照组。

在加性遗传效应模型中，携带 chr2q21 和 chr17q24 基因座中的 SNP 的等位基因的个体比等位基因的非携带者发展他汀类相关的肌肉症状的风险大约升高 2.3 至 4.8 倍。

在演讲过程中，Stroes 说，“放大”chr21q22 来看，其中风险等位基因的携带者具有较低的肌肉疼痛的发生率，在该区域相关的几个基因在线粒体能量生产中发挥关键作用。该区域的其他基因与冠状动脉疾病和早发性 MI 相关。“由于他汀类药物被认为通过干扰线粒体功能部分地影响肌肉功能，所以很有可能推测这些基因的变化可能与他汀类药物和肌肉症状有关。”

“从遗传发现到临床护理的道路是一条艰难再艰难的道路。”Svati Shah

关于 chr2q21，MGAT5 基因存在于该区域并且负责编码参与不同糖蛋白多糖的生物合成的酶。已证明 MGAT5 缺陷小鼠具有葡萄糖代谢不足、骨骼肌减少、肌肉卫星细胞减少，以及加速肌肉损失，Stroes 说。

Shah 对 TCTMD 说：“从遗传发现到临床护理的道路是一条艰难再艰难的道路。”她认为，如果与不同的他汀类药物有不同的作用，与他汀类药物相关的肌肉症状相关的基因的鉴定将是最有用的。例如，根据遗传变异，医生可以根据特定基因的存在或不存在来进行个体化他汀类药物治疗。

“如果患者使用遗传信息做出关于不服用他汀类药物的决定，那么这将是一个损害，因为这些变异体的外显率是可变的，因此即使携带变异体的患者仍然能够耐受他汀类药物。”反之亦然，不携带遗传变异体之一不能保证患者不会发展他汀诱导的肌肉疼痛。“所以我不认为在诊断学方面有价值，但在个体化治疗方面则有更多的潜在用处，”Shah 补充说。   

GWAS 研究的局限性之一是无法确认结果。到目前为止，没有其他的他汀类药物试验者进行了双盲安慰剂对照、他汀类药物重复攻击试验，因此难以验证所确定的 SNP，Stroes说。另一个局限是 GWAS 分析仅在白人受试者中进行，结果不能推广到其他种族。