利拉鲁肽超越 FDA 安全预期，可降低心血管疾病的死亡率：LEADER

与安慰剂和标准治疗相比，2 型糖尿病患者标准治疗中加入利拉鲁肽显著降低主要心血管事件风险，该益处主要是由于心血管疾病死亡的风险降低所致。

这些都是从 LEADER 研究的主要发现，该研究今天于洛杉矶新奥尔良美国糖尿病协会 2016 年科学会议上发布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》。总体而言，胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂利拉鲁肽（Victoza，诺和诺德）治疗与安慰剂相比能够令心血管原因、非致死性心梗、非致死性卒中的死亡风险降低 13%。

重要的是，利拉鲁肽治疗的患者和安慰剂组相比，全因死亡率出现显著的 15% 的相对减少，心血管疾病死亡率相对减少 22%。

北卡罗来纳州医学院（北卡罗来纳州教堂山）的高级研究员 John Buse, MD 告诉 TCTMD：“我认为这是 2016 年糖尿病管理方面的伟大发现，它不再是仅仅关于控制血糖的问题了。有了这些药物以后，我们可以自信地告诉患者他们在意的问题，包括肾脏疾病、心脏发作、卒中和死亡等的风险也会降低。”

研究主要终点的减少符合非劣效性和优效性标准。 

LEADER 与其他一些糖尿病药物的大规模心血管结局研究都是为了满足美国食品和药物管理局的要求而开展的。在 Meta 分析表明噻唑烷二酮 (TZD) 药物罗格列酮（文迪雅，葛兰素史克，该药物在 2006 年的峰值销售额达到 33 亿美元）会显著增加心肌梗死的风险之后，美国食品药品管理局于 2008 年发布了产业发展指导意见，要求制药公司证明其药物不会导致心血管风险不可接受的增加。

没有参与 LEADER 研究但身为 GLP-1 受体激动剂 lixisenatide（Lyxumia，赛诺菲）心血管安全性试验的 ELIXA 研究负责人的 Marc Pfeffer, MD（布莱根妇女医院，马萨诸塞州波士顿）表示，FDA 要求对医生和患者来说是双赢。

Pfeffer 告诉 TCTMD：“我们从 FDA 重在安全的指南当中获得了很多益处。如果我们没有这样的指南，我们不可能知 道EMPA-REG OUTCOME 和 LEADER 的结果。我认为不采用替代指标而是进行临床结局试验这点确实值得敬佩。我认为 LEADER 的的确确在推动医学实践向积极的方向发展。”

在 2015 年发表的 EMPA-REG OUTCOME 研究表明，确定有心血管疾病的糖尿病患者采用降糖药物葡萄糖酸钠共转运-2 (SGLT-2) 抑制剂 empagliflozin（Jardiance，勃林格殷格翰/礼来）治疗后其心血管事件风险与安慰剂相比也有显著降低。  

没有参与这些试验的 Sanjay Kaul, MD（雪松-西奈医疗中心，加利福尼亚州洛杉矶）对 TCTMD 评论其结果称，这两项心血管安全性研究现在为 2 型糖尿病患者的治疗定下了标准。他在电子邮件中写道：“结合 EMPA-REG OUTCOME 试验的结果，LEADER 试验的结果代表了 2 型糖尿病患者治疗的临床突破，并将引发治疗模式的转变，让医生考虑用 empagliflozin 或利拉鲁肽和二甲双胍作为 2 型糖尿病伴动脉粥样硬化和心脑血管疾病患者的一线治疗。” 

最新的 LEADER 结果于三月发布，当时利拉鲁肽是第一款被证明可降低心血管事件风险的 GLP-1 类似物。但是在结果发布后的短期内，诺和诺德公司发布了 SUSTAIN-6 研究的数据，这是另一项大规模心血管结局研究，其显示出他们的另一块 GLP-1受体激动剂 semaglutide（每周皮下给药一次）也降低了心血管事件的风险。与此相反，利拉鲁肽是每日一次皮下注射。

LEADER 之后

LEADER 试验的研究者随机分配 9,340 例 2 型糖尿病患者（糖化血红蛋白水平 7.0% 以上）接受利拉鲁肽或安慰剂加标准治疗（所有患者均接受生活方式建议加二甲双胍治疗）。患者均为 50 岁以上，并至少有一个共存心血管病症，如冠状动脉心脏疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾脏疾病或 NYHA II 级或 III 级心脏衰竭。至少有一个心血管危险因素的 60 岁以上患者也被纳入试验。

经过中位时间 3.5 年的随访后，与安慰剂治疗的患者相比，利拉鲁肽积极治疗组显著降低了主要终点的发生率，即心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合终点。如前所述，其全因死亡率和心血管死亡率的风险降低显著，而且还有致死性心肌梗死、非致死性卒中心脏衰竭和住院的风险降低的趋势。肾病的风险也显著减少。

Buse 对 TCTMD 表示，“美中不足”的是利拉鲁肽治疗患者组的胰腺癌发生率数值上更高。总体来说，利拉鲁肽治疗组有 13 例胰腺癌患者，安慰剂组 5 例，发生率无显着差异。鉴于 GLP-1 受体激动剂之前与胰腺炎有关联，因此有人担忧药物可能会增加胰腺癌的危险，他解释说。然而，在本次试验中，积极治疗组的急性胰腺炎发生率较低，利拉鲁肽组 18 例、安慰剂组 23 例，前者总体死亡率也较低。  

Buse 表示：“这不是胰腺癌的明确或强烈的信号。”

Kaul 表示，由于试验随访时间相对较短，胰腺癌发病率的增加是需要关注的问题。Pfeffer 表示，这一发现应引起注意，但鉴于随机对照试验随访时间有限和样本量较小，研究人员将无法从这些研究中得出明确的结论。

“我认为你有权提出安全问题，这样从长远来看上市后登记表注册将比随机试验是更好的信息来源，”Pfeffer 说。

Buse 解释称，利拉鲁肽是人 GLP-1 肽的类似物，与艾塞那肽（Byetta/Bydureon，阿斯利康）和 lixisenatide 是从钝尾毒蜥中分离的肽衍生物不同。在研发方案中，利拉鲁肽被证明有效地降低血红蛋白 A1c 水平，并与血压和体重适度减少相关联。美国糖尿病协会认为利拉鲁肽和其他六七种药物同属于二线药物，用于二甲双胍控制不佳的患者。

主要的副作用往往是胃肠道反应，最值得注意的是恶心和呕吐。Buse 说，时至今日，GLP-1 激动剂仍然是内分泌科医生最常用的处方，主要是因为药物采用皮下注射。该类药物还没有和二肽基肽-4 (DPP-4) 抑制剂一样得到广泛采纳，他说。

ELIXA 结果中性，其他研究正在进行

去年在 ADA 会议上，Pfeffer 和他的同事发布了 ELIXA 试验结果，结果显示 lixisenatide 对心血管结局呈中性作用。Pfeffer 对 TCTMD 表示，ELIXA 和 LEADER 略有不同，这可能是两种 GLP-1 受体激动剂对心血管结局影响不同的原因。例如，ELIXA 包含了最近有急性冠脉综合征的 2 型糖尿病患者，其基线糖化血红蛋白水平也低于 LEADER。

“LEADER 选择了更加稳定的患者，随访了更长时间，并呈现出真正的临床益处，”Pfeffer 说。“给我留下了很深刻的印象。”

Buse 推测，因为 lixisenatide 是短效药物，结构上也和利拉鲁肽不同，所以这或许可以解释为什么 ELIXA 在心血管结局方面是中性作用，而 LEADER 则是阳性的。Kaul 表示，两试验的结果差异在意料之中，并指出同一类药物作用不同的例子有很多。Kaul 告诉 TCTMD，不管两者在分子结构/功能或试验设计上是否存在差异，“监管机构对所谓‘类作用’这种东西没多大兴趣。”他说，每种药物都需要证明自己具有良好的风险收益曲线。

鉴于利拉鲁肽的积极成果，Buse 表示他怀疑该数据将增加医生与患者在实践中日常讨论的复杂度。 

“这也会给高血压管理带来问题，药物不会让你感觉更好，有时也确实有副作用。胆固醇管理也是同一回事。在胆固醇和高血压管理方面，至少我们已经能够清楚这些药物预防心脏发作、卒中和心血管死亡。我们现在也可以开始这样对待一些糖尿病药物了。”

其他两个心血管安全性研究试验 GLP-1 受体激动剂，艾塞那肽的 EXSCEL和 dulaglutide（礼来）的 REWIND 研究目前正在进行中。

来源：

• Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.N Engl J Med 2016;Epub ahead of print.

披露：

• LEADER 获得诺和诺德和美国国立卫生研究院资助。
• Buse 自述在研究期间获得诺和诺德的报告补助、个人费用以及非经济支持。他还自述获得美敦力公司、Minimed、Tolerex、奥西里斯、Halozyme、强生公司、Andromeda、勃林格殷格翰、葛兰素史克、安斯泰来、MacroGenics、Intarcia Therapeutics、Scion NeuroStim 和 Theranos 的资金支持；获得礼来、施贵宝、GI Dynamics、默克、阿斯利康、赛诺菲、Lexicon、Orexigen、武田、霍夫曼罗氏公司、PhaseBio 的支持、个人费用和非经济支持；并获得 Elcylex、Metavention、vTV 制药、Dance Biopharm、Quest 和 Adocia 的个人费用和非经济支持。他还担任众多非营利机构的董事会成员。
• Pfeffer 自述获得安进、Celladon、诺华、赛诺菲的研究经费；担任安进公司、阿斯利康、拜耳、DalCor Pharma UK、Genzyme、礼来公司、Medicines Company、MedImmune、美敦力公司、默克、诺华、诺和诺德、Relypsa、沙柳、桑德林、赛诺菲、武田、Teva 公司、Thrasos 和 Vericel 的顾问。
• Kaul 自述担任勃林格殷格翰公司和诺和诺德公司的顾问。

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