先行发表于《新英格兰医学杂志》上的一项针对 RE-VERSE AD 试验的中期分析表明，试验药物 Idarucizumab 能够快速、完全中和大多数严重出血或需要紧急手术的患者体内达比加群的抗凝血活性。

宾夕法尼亚医院（宾夕法尼亚州费城）的 Charles V. Pollack Jr, MD 及其同事说：“参与本研究的 90 例患者未出现安全问题，这些患者包括因临床原因而接受了 idarucizumab 而事后发现基线时凝血测试结果正常的患者。”

正在进行的多中心 RE-VERSE AD 试验中，多达 300 例正在服用口服凝血酶抑制剂达比加群 (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) 的患者若满足下列任意一种情况，则将接受 5 克 IV idarucizumab (Boehringer Ingelheim)：

发生明显、不可控或危及生命的出血，医生判断需要接受逆转剂（A 组）

或者需要进行手术或其他有创操作、手术无法推迟至少 8 个小时，且必须正常止血（B 组）。

Idarucizumab 是一种人源化单克隆抗体片段，对达比加群有高亲和性，能够有选择性地立即中和其抗凝血活性。

在进行中期分析时，研究人员观察了 2014 年 6 月到 2015 年 2 月期间入组的 90 例患者（中位年龄为 76.5 岁；56％ 为男性；肌酐清除率中位数为 58 mL/min）。A 组中有 51 例患者（其中 16 例的血流动力学不稳定），B 组有 39 例患者。超过 90％ 的患者在患有非瓣膜性房颤的情况下接受达比加群预防卒中。患者自述距离最后一次接受达比加群用药的时间间隔中位数为 15.4 小时。

在研究入组阶段，有 22 例患者因为经稀释凝血酶时间测试确定为凝血正常而被排除，研究对剩余 68 例患者进行有效性分析，其中 40 例来自 A 组，28 例来自 B 组。

确认可快速逆转

根据稀释凝血酶时间和蛇静脉酶凝结时间评估得出，A 组和 B 组的抗凝药最大逆转率（主要终点）中位数为 100％ (95% CI 100-100)。研究中，在 2 次相同 idarucizumab 输注的第一次注射后，很快出现明显逆转。可评估的  例患者中，A 组中有 98%、B 组中有 93% 的患者的稀释凝血酶时间经正态化，而 A 组和 B 组分别有 89% 和 88% 的患者的蛇静脉酶凝结时间经正态化。部分激活凝血活酶时间和凝血酶时间的分析结果也与此类似。

基线时，A 组和 B 组的游离达比加群中位血浆浓度分别为 84 ng/mL 和 76 ng/mL。但是在 idarucizumab 初次给药后，除 1 例患者以外的其他所有患者的浓度均已下降至 20 ng/mL 以下，作者称在这一水平药物几乎或完全无抗凝作用。在 4 小时时，86 例患者中有 83 例的浓度接近定量测定下限，只有 2 例为高水平浓度。

A 组中可以确认有 35 例患者止血，指标恢复为中位时间 11.4 小时。B 组的 36 例接受紧急手术的患者中有 92% 报告正常止血。

总共有 18 例死亡，每组各 9 例，其中 10 例由血管问题导致，包括 5 例致命性出血事件。

5 例患者发生血栓事件。治疗后的 2 天有 1 例患者出现深静脉血栓和肺栓塞；其他事件发生于 idarucizumab 给药后的超过 72 小时。研究时无患者正在接受抗血栓治疗。 

总共有 21 例患者（A 组 13 例，B 组 8 例）发生严重不良事件。除死亡和血栓事件以外，严重不良事件还包括 2 例患者消化道出血以及术后伤口感染、谵妄、右心衰竭，以及每组各有 1 例患者肺水肿。

据作者称，idarucizumab 的 5 克剂量是基于 RE-LY 试验中测得的血浆浓度最高限而确定的。他们表示，虽然除 1 例患者之外，其余所有患者在治疗后游离达比加群浓度即刻降至几乎无法检测的水平，但是 12 小时和 24 小时后一些患者的抗凝药浓度随后有所增加，这可能表明血管外达比加群再分布进入血管内间隔。研究人员补充道：“尚不清楚发生这种情况的患者是否能从额外的 idarucizumab 治疗中获益。”

缺乏有效中和剂令人不安

Dr. Pollack 在接受电话采访时对 TCTMD 表示，许多临床医生和急诊科 (ED) 医生都对缺乏新型口服抗凝血药的逆转剂表示担忧。他评论道，接受这些药物治疗的患者发生重大出血的病例并不常见，但是一旦发生却“很难”处理。

贝斯以色列女执事医疗中心（马萨诸塞州波士顿市）的 Kenneth A. Bauer, MD 在随后的评论中写道：“由于直接口服抗凝药的使用率越来越高，因而能够快速有效中和药物抗凝血活性并恢复正常止血的逆转剂将起到很大作用...由于目前并无确定的针对直接口服抗凝药的逆转策略，因此针对这些药剂的临床试验中不设对照组并没有问题。”

试验设计是否会影响对临床效果的评估？ 

不过，Dr. Bauer 注意到，缺少对照组使得研究人员较难评估 idarucizumab 治疗有达比加群相关出血的患者的临床效果。

他询问道：“如果患者肾功能正常的话，则达比加群的半衰期为 12 到 14 个小时，那么除了提供辅助性治疗措施以外，迅速中和达比加群的抗凝血活性到底有多重要呢？”他说道：“相比迅速中和患者正在接受的抗凝药的作用，病变的部位和大小以及患者的共存条件对预后的作用可能更大。”

Dr. Pollack 为试验中使用替代性药效主要终点进行了辩护。他解释说，研究的对象人群大部分为房颤患者，他们普遍年龄较大，患有多种并发症，“患者情况差异太大，以至于对其临床结局的研究结果缺乏效力。”即便如此，他补充道：“我认为我们的临床结果令人印象相当深刻。” 

此外，Dr. Bauer 指出，研究对象人群中有近四分之一“血液中没有或几乎没有循环抗凝药，因此预计这些患者不会因 idarucizumab 给药而获益。因此，及时获得各种直接口服抗凝药的活性测量值有助于指导此类患者的治疗，并预防过度使用成本必然昂贵的药物。”

Dr. Pollack 对此原则上同意，但补充道，“现实中”缺乏药物浓度的实时信息通常不是问题。事实上，他指出，针对颅内出血的患者，ED 医生在了解其 INR 之前就对其实施华法林逆转。即便如此，他补充道：“如果我们完成研究时发现我们可以从凝血化验中得到某些指导，那我们绝对会 [加以利用]。但我认为，临床评估会推动这种药物的使用。”

被问及理想的逆转剂需要具备什么特性时，Dr. Pollack 称，它需要具备安全、即刻、全面和持续的逆转功效，并且没有促进血栓形成的作用，也不会造成过敏问题（这点与 idarucizumab 很像），但也可中和多种抗凝剂。“作为一名急诊医生，如果我有一种无论对接受什么药物治疗的患者都能使用的逆转剂，可能会是一大优势。”不过，他补充道，通用中和剂的开发过程远不及 idarucizumab 那样艰难。

1.Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al.Idarucizumab for dabigatran reversal.N Engl J Med.2015;Epub ahead of print.
2.Bauer KA.Targeted anti-anticoagulants [editorial].N Engl J Med.2015;Epub ahead of print.

披露：

• 本研究获得 Boehringer Ingelheim 的支持。
• Dr. Pollack 自述获得 Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb/Pfizer、Daiichi Sankyo 和 Janssen 提供的咨询费。
• Dr. Bauer 自述获得 Bayer Healthcare、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb/Pfizer、Daiichi Sankyo、Instrumentation Laboratory、Janssen 和 Portola 提供的咨询费。

相关报道：

• Dabigatran an Alternative to Warfarin for Stroke Prevention in A-Fib Patients
• Fallout from Bleeding Less Severe in Patients on Dabigatran Compared with Warfarin
• RE-LY:Dabigatran Safe, Effective Across Range of Renal Function