ROCKET AF 研究人员：华法林监测装置存在的问题并未使结果产生谬误

研究人员的分析表明，ROCKET AF 中用于监测华法林的床旁护理装置可能存在的问题似乎没有对试验结果造成重大影响。这项发现回应了有关试验主要结果有效性的问题，而 FDA 局长提名候选人 Robert Califf, MD 也曾提过此问题。

彼时隶属于杜克大学的 Califf 曾担任 ROCKET AF 执行指导委员会联席主席，该试验表明利伐沙班（拜瑞妥；Bayer/Janssen Pharmaceuticals）在预防非瓣膜性房颤患者卒中或全身性栓塞方面效果不劣于华法林。

2014 年 12 月，大约在主要试验结果报告后 4 年、利伐沙班被批准用于预防卒中后 3 年，检测装置制造商 Alere 发布了有关 INRatio 和 INRatio2 PT/INR 监测系统的警告，该系统用于监测 ROCKET AF 中接受华法林治疗的患者的抗凝水平。

该公司在其医疗装置校正书中告知用户，不应使用本系统检测符合特定病症的患者，包括红细胞比容小于 30% 的贫血、不寻常出血或瘀伤以及与纤维蛋白原水平升高相关的病症，因为检测获得的 INR 结果可能会低于自动、等离子体基的实验室 INR 测试预期测得的数值。该公告以 FDA 召回通知的形式发布，里面还指出，最佳使用说明中建议对红细胞比容介于 30% 到 55% 的患者使用该检测。

令人担忧的是，INR 读数低可能会提示过高的华法林剂量，进而引发过量出血。这将会无意中导致在 ROCKET AF 研究中利伐沙班看起来比华法林更安全。

由于 INR 结果可能存在谬误，人们开始质疑试验结果是否仍然有效，并严厉苛责 ROCKET AF 的研究负责人，后者称在 2015 年 10 月发现了这一问题。尤其是 Califf 在其提名过程中受到这个恼人问题的影响。FDA 和欧洲药品管理局均表示，他们正在审查有关该装置问题对 ROCKET AF 结果的潜在影响的数据。

在该试验的执行委员会成员了解到这一潜在问题后，他们开始了一系列事后分析，结果以研究论文的形式在线发表在本周的《新英格兰医学杂志》上。

结果与整体试验结果相符

杜克临床研究所（北卡罗来纳州达勒姆）的 Manesh Patel, MD 及其同事针对患有或未患有该装置召回通知中所列病症的患者亚组进行了疗效和安全性分析。红细胞比容超出建议范围之外的患者也被包括在召回组之中。ROCKET AF 的 14,236 例患者之中，有 63% 未患任何召回病症，37% 患者至少 1 项。

在未患有召回病症的亚组中，结果与整体试验结果保持一致。利伐沙班在预防卒中或全身性栓塞方面效果不劣于华法林，两组的整体出血率相似。利伐沙班伴随的致命出血和颅内出血风险较低，但胃肠道出血风险较高。

患有召回病症的患者中结果也总体保持一致，但是利伐沙班相比华法林存在重大出血风险升高的不显著趋势；这种趋势未见于无召回病症的患者（相互作用 P = .04）。

Patel 告诉 TCTMD，鉴于实施的检测次数，研究结果可能具有偶然性。他补充道：“但无论如何，这一结果与认定装置会导致出血风险的假设相悖。”

Patel 说道，目前正在开展其他分析，但这些初期分析会最直接澄清已经提出的问题。

他说：“我们非常重视试验及结果的完整性，并且我们在了解到 [这个问题] 时第一时间就开展了第一轮分析，结果令我们宽慰，使我们至少有底气告诉我们的研究人员、我们的患者和我们的同事，我们认为试验结果仍保持一致。”

在另一篇事先准备的声明中，执行委员会的成员总结道：“再次分析发现，该装置可能出现的导致 INR 测量值低于实验室检测值的任何故障并未对 ROCKET AF 试验记录的主要疗效和安全性结局测量值产生重大临床影响。”

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来源：
Patel MR, Hellkamp AS, Fox KAA.Point-of-care warfarin monitoring in the ROCKET AF trial [correspondence].N Engl J Med.2016;Epub ahead of print.

披露：

• 本分析获得杜克临床研究所的支持。
• Patel 自述在研究期间获得 Janssen 和 Johnson & Johnson 的经费支持以及 Bayer 和 Janssen 提供的个人费用。他还自述获得 AstraZeneca、CSI、Heartflow、Maquet、Medtronic 和国家心肺血液研究所提供的经费支持，以及 AstraZeneca、CSI、Genzyme、Medtronic 和 Merck 提供的与本研究无关的个人费用。

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