USPSTF 收紧一级预防的建议，称阿司匹林应只在高危人群中使用

美国预防服务工作组 (USPSTF) 已完成其心血管疾病和大肠癌使用阿司匹林一级预防的指南，建议特定的心血管疾病高风险男女性使用低剂量阿司匹林。

重要的是，专家组也收紧了建议内容，限制了低剂量阿司匹林在 50 岁到 69 岁的高危人群中的使用，而不是 2009 年建议的对更广泛的患者群体使用。

去年以草案形式发布的新文档解决了十年来对健康成人中阿司匹林的相对益处和风险的长期争论及其给患者治疗造成的混乱，而之前阿司匹林制造商拜耳公司努力希望获得 FDA 批准其药物的心血管疾病一级预防指征，但最终未果。

现在，在最终版本中，USPSTF 文件建议 50 岁至 59 岁的预期寿命为 10 年以上且 10 年心梗或卒中风险为 10% 以上的成年人使用低剂量阿司匹林（B 级建议）。这些成年人应愿意每天服用阿司匹林至少 10 年，并且出血的风险较低。据专家组称，在这个年龄组开始服用阿司匹林具有最大的平均净收益。

在 60 到 69 岁且 10 年心血管疾病风险 10% 以上的人当中，预期寿命为十年以上并且出血风险低者如果愿意持续治疗至少 10 年，那么可以使用低剂量阿司匹林（C 级建议）。这些老年人的建议是可选的，治疗只建议提供给“潜在益处比潜在危害价值更高”的人。USPSTF 建议根据专业判断和患者偏好给这一年龄组“选择性提供”低剂量阿司匹林。

USPSTF 成员 Kirsten Bibbins-Domingo, MD（美国加州大学旧金山分校）告诉 TCTMD：“对于阿司匹林，我们有两个主要方面的新证据。一个是阿司匹林有助于预防大肠癌的发生，第二个是阿司匹林的危害，这确实有助于我们量化与阿司匹林相关的出血风险。在这项建议中，我们确实想尝试将预防心脏病发作、预防卒中、预防大肠癌的益处与潜在危害汇总起来。”

综合起来，她表示，医生和患者可以在了解治疗的风险和益处后作出明智决定。专家组表示，70 岁以上的老年人不推荐阿司匹林，未满 50 岁成人也不建议，因为“目前的证据不足以这些人群中的危害和益处平衡”。2009 年，专家组建议年龄在 45 至 79 岁之间的男性和 55 岁至 79 岁的女性服用阿司匹林，前提是其风险大于益处。

具有里程碑意义的抗血栓治疗试验 (ATT) 合作的主要研究者之一 Colin Baigent, BMBCh（牛津大学，英格兰）表示他并不反对 USPSTF 的建议，并告诉 TCTMD 称是否终生服用阿司匹林进行一级预防仍然是个人的选择。他指出，USPSTF 分析得到了非致死性心梗、卒中、死亡和胃肠道出血的相对风险估计，几乎与他们小组在 2009 年报道的数据相同。

Baigent 表示：“小血管益处方面存在着相当微妙的平衡，阿司匹林基本上可降低非致死性心梗的风险，并且会导致出血风险上升，主要是胃肠道出血和非常小的出血性卒中风险。把两者放在一起时，基本上是相互抵消的。总体益处可能非常小。理性来讲只有倾向于避免非致死性急性心梗的时候才会选择这种预防治疗，即使可能会存在一定的出血风险。”

Baigent 表示，虽然这种个人的决定可能对一些人来说是理性的，但是给公共卫生政策推荐阿司匹林作为一级预防又是另外一回事。虽然阿司匹林作为预防肠癌的潜在治疗确实足以改变风险收益的平衡，但 Baigent 不认为这强大到足以使其成为一般建议。例如，对预防癌症的治疗效果的幅度是未知的，因为在不同的人群中有不同的效果。

他说：“该治疗预防肠癌的证据越来越强，但是，在我看来这还没有好到让我们说可以预测对这种类型患者的益处也会有这么大的地步。所以，我还不觉得我们可以建议广大人群服用阿司匹林作为心血管疾病和癌症的一级预防。我觉得还有太多东西没有明确。”

USPSTF 建议（包括使用阿司匹林预防心血管疾病和癌症、出血风险评估、对不同亚组的益处和风险的模拟研究，以及 Baigent 所写的评论）为 2009 年批准阿司匹林作为心血管疾病一级预防的建议的更新。考虑到最新 USPSTF 分析中的其他随机对照试验结果还没有出来，因此更新后的建议将发表在 2016 年 4 月 11 日《内科学年鉴》上。

数据显示什么

由 Guirguis-Blake, MD（华盛顿大学，塔科马）为首的研究人员对证据进行了审查，评估了 11 项合格的随机对照试验，其中两项证据“质量优异”，九项“质量一般”，共测试了 118,445 名患者中阿司匹林作为心血管事件一级预防的益处。

其中十项研究评估了阿司匹林用于初级预防心肌梗塞的效果。在研究的 Meta 分析（包括医师健康研究和妇女健康研究）中，阿司匹林治疗令致死性心肌梗死的风险降低了 22%。对使用低剂量阿司匹林（小于 100 毫克）的八项研究的分析显示，治疗令致死性心肌梗死的风险减少了 17%。总体而言，除了对低于 100 毫克阿司匹林剂量的试验进行的分析以外，阿司匹林对非致死性卒中没有益处。该分析包括七项研究，结果显示低剂量阿司匹林可令致死性卒中风险降低 14%。

无论使用的剂量高低，阿司匹林疗法都对心血管死亡或全因死亡率没有影响。

在对阿司匹林出血风险的系统评价中，Evelyn Whitlock, MD （患者导向医疗成果研究所，华盛顿特区）和同事分析了同一批心血管疾病一级预防的研究数据，还包括 7 项涉及主要消化道出血风险的研究。在这些试验中，4 到 10 年期间使用各类剂量阿司匹林会导致肠胃出血风险上升 59%。在使用低剂量阿司匹林（小于 100 毫克）的五项研究，主要胃肠道或颅外出血的风险增加了 58%。研究人员称，这些结果与 ATT 合作数据相符。  

在九项评估出血性卒中风险的研究中，阿司匹林导致风险大约上升了三分之一 (OR 1.33; 95% CI 1.03-1.71)。研究人员指出，他们分析的九项研究中只有一项包含老年高血压人群的日本研究表现出阿司匹林导致出血性卒中出现统计显著的风险增加。低剂量使用时，Meta 分析中的出血性卒中风险无统计学显著 (OR 1.27; 95%CI 0.96-1.68)。

根据研究人员预测，使用阿司匹林时每 1,000 人年会增加 1.39 例重大出血事件和 0.32 例出血性卒中。Whitlock 和同事表示这些“事件更可能发生在老年人、男性和有同时也增加出血的心血管疾病危险因素的人当中。”

在癌症方面，研究人员分析了 20 项报告阿司匹林使用与癌症结局的随机对照试验，其中 10 项为 CVD 一级预防研究。阿司匹林治疗时间从 3.6 到 10 年不等，分析共包括 103,787 名受试者。总体而言，分配到阿司匹林和对照组的患者癌症死亡率相似（RR 0.96; 95%CI 0.87-1.06）。六项一级预防研究的癌症发病率方面，服用阿司匹林和不服用者没有差异（RR 0.98; 95%CI 0.93-1.04）。

但是，支持结直肠癌的用药证据则显著更强。四项心血管疾病一级和二级预防的研究汇总数据表明，与对照组相比，大肠癌死亡的长期累积风险在每天服用 75 至 1200 毫克阿司匹林至少 1 年的患者中减少了 33%。在个体治疗至少 5 年的三项试验中，阿司匹林降低了随机分组后 10 到 20 年的结直肠癌死亡率 (HR 0.51; 95%CI 0.35-0.74)。该分析还表明，阿司匹林在开始治疗后能够降低 10 到 19 岁之间患者的大肠癌发病率约 40%。

延长阿司匹林治疗时间

Bibbins-Domingo 对 TCTMD 表示，50 到 59 岁男女性使用阿司匹林治疗的“B”级是根据较年轻人群的获益可能性更高而做出的，尤其是那些能够较长时间服用阿司匹林的人。

她表示：“出血的风险随着年龄的增长而上升，平均来讲，60 岁以后比 50 岁的人更容易出血。其次，60 岁以后的人预期寿命并没有长到可以让益处显现的地步，特别是大肠癌的预防方面。一个人需要能够服用阿司匹林 5 年到 10 年才能看到这些益处。虽然 60 岁后心脏疾病的风险较高，但我们也必须平衡其他因素。”

Bibbins-Domingo 表示，尽管阿司匹林是广泛使用的非处方药，但患者开始治疗前仍然需要跟医生讨论。在一级预防当中，因为存在出血的危险，之前有人担心太多患者可能会毫无必要地服用阿司匹林。出于这个原因，USPSTF 建议针对的是心血管风险升高但出血风险为平均水平的患者。“无论何时，要决定开始阿司匹林治疗时都应该跟医生探讨后再决定。对于 60 岁以后的人，我认为这样的讨论更加关键。”

她强调目前的指南针对的是心血管疾病一级预防的，并指出几十年来的研究都支持已有心血管疾病的患者采用阿司匹林治疗。

Stephen Kopecky, MD（梅奥诊所，明尼苏达州罗彻斯特市）在评论本次建议时对 TCTMD 表示，其中心的医生确实会让高危患者采用低剂量阿司匹林作为一级预防，风险越高，建议力度越强。不过，他提醒道，平衡风险与阿司匹林的益处可能会非常棘手，特别是随着患者变老以后。例如，心肌梗死和卒中的风险会随着年龄的增加，阿司匹林的出血风险也一样，但风险并不以相同的速率增加。

“实际上，阿司匹林的出血风险远比心脏发作和卒中的风险上升得快，”他说。“这只是我们生命中必经的现象之一，因为我们的胃肠道对阿司匹林的影响的承受能力较差。”

Kopecky 表示，一刀切的临床护理方法是有问题的，并指出如果一个房间里全是 55 岁的人，这些人里面对阿司匹林的耐受也各不相同。他补充说，81 毫克阿司匹林对所有患者来说都已经足够产生心脏保护作用。Kopecky 报道称，即使在妇女健康研究当中，阿司匹林的益处也出现在隔日服用 100 毫克剂量的女性组。 

至于 Baigent，他预计在未来数年，这些临床试验的更多数据应该能够解决一些目前未知的问题。例如，目前正在进行的阿司匹林非血管结局 (NoVA) 合作研究将包含若干项阿司匹林试验更长期随访的更新分析，其中包括医师健康研究和妇女健康研究等。其他试验包括阿司匹林减少老年患者事件 (ASPREE)、阿司匹林和辛伐他汀联合预防糖尿病患者心血管事件试验 (ACCEPT-D)、糖尿病患者心血管事件研究 (ASCEND) 和阿司匹林降低初始血管事件风险 (ARRIVE) 等，对心血管病高危患者的试验也正在进行中。

鉴于该问题对人群健康的影响的重要性，Baigent 谈到在一级预防中推荐阿司匹林时宁愿采取等待和观望态度。他指出，与他汀类等药物不同，有关阿司匹林风险和益处的“粒度”水平并没有达到。

“当我们获得这种信息后，我们至少能够可靠地预测谁能够受益，以及益处有多大，”Baigent 说。“幸运的是，现在如果要采取一级预防，如果我要每天服用一片阿司匹林，而这并不是一个完全良性的药物，那么我希望能够准确地了解最有可能的益处和危害。。虽然我们对血管疾病和出血可以做到这一点，但我不认为在癌症方面也能做到同样准确。既然不能对大肠癌做到这一点，当然也没法对其他类型的癌症做到这一点。”

来源：

• Siu AL, on behalf of the US Preventive Services Task Force.Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease:US Preventive Services Task Force Recommendation Statement.Ann Intern Med.2016;Epub ahead of print.
• Baigent C. Aspirin for disease prevention: public policy or personal choice.Ann Intern Med.2016;Epub ahead of print.
• Guirguis-Blake JM, Evans CV, Senger CA, et al.Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: systematic evidence review for the US Preventive Services Task Force.Ann Intern Med.2016;Epub ahead of print.
• Whitlock EP, Burda BU, Williams SB, et al.Bleeding risks with aspirin for primary prevention in adults: a systematic evidence review for the US Preventive Services Task Force.Ann Intern Med.2016;Epub ahead of print.
• Dehmer SP, Maciosek MV, Flottemesch TJ, et al.Aspirin for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: a decision analysis for the US Preventive Services Task Force.Ann Intern Med.2016;Epub ahead of print.
• Chubak J, Whitlock EP, Williams SB, et al.Aspirin for the prevention of cancer incidence and mortality: a systematic evidence review for the US Preventive Services Task Force.Ann Intern Med.2016;Epub ahead of print.

披露：

• Baigent 自述获得拜耳、默克和诺华的资金支持。
• Biggens-Domingo、Guirguis-Blake、Kopecky 和 Whitlock 自述与该研究无相关利益冲突。

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