新分析质疑低密度脂蛋白胆固醇“越低越好”的说法，但专家仍呼吁应注意

一项观察性研究表明，70〜100 毫克/分升的 LDL 胆固醇水平可以预防他汀类药物治疗的稳定缺血性心脏疾病患者发生主要心脏不良事件，但再低似乎并不会带来任何额外的好处。不过，专家警告现在还不能得出任何明确的结论。

“我们的数据不支持建议称低于 70 毫克/分升的 LDL-C 适用于所有缺血性心脏疾病患者，尤其是他汀类药物依赖的患者，”第一作者 Morton Leibowitz, MD（Clalit 医疗研究所，以色列特拉维夫）和同事在 2016 年 6 月 20 日先行发表于《美国医学会杂志—内科学》在线版的文中写道。

欧洲心脏病学会和欧洲动脉硬化学会指南呼吁有非常高的心血管疾病风险的患者将指标降低到低于 70 毫克/分升和/或至少降低 50%，高危患者目标是低于 100 毫克/分升。国家血脂协会 (NLA) 也提出了类似的建议目标，也对包括非 HDL 胆固醇在内的其他治疗目标给出了建议。

美国心脏病学会和美国心脏协会 (ACC/AHA) 的不同之处在于没有既定的目标。相反，也有建议使用适当强度的他汀类药物以减少患者的心血管风险。

没有参与这项研究的 James Underberg, MD（NYU Langone 医学中心，纽约州纽约市）对 TCTMD 表示，各个指南在这方面一致的地方比冲突多，因为大家都是根据对心血管的评估风险，而且所有指南都推荐对高风险患者使用较高强度治疗。

一般情况下，以色列研的究发现与 LDL 胆固醇水平和心血管风险相关的证据一致，NLA 的主席候选人 Underberg 表示。“我认为这是比较确定性的 LDL 假说，我不愿意称它为假说，因为他显然是已经被证明了的，他汀类药物治疗的目标越低越好，”他说。

目前的研究在 LDL 胆固醇水平低于 70 毫克/分升以后没有观察到风险的继续降低可能有很多因素来解释，例如糖尿病、肾病、高血压、代谢综合征等，这些都通常与较低的 LDL 水平相关，这些在观测数据中不能很好地校正，Underberg 说。这项研究还没有包括使用他汀类药物以外的其他降胆固醇药物、LDL 胆固醇水平的绝对变化，或非高密度脂蛋白 LDL 水平的影响的。他补充说后者已被证明比 LDL 胆固醇水平更能预测心血管风险。

最终，观测数据只能产生假设，不能影响实践，尤其是当它们与既定文献报道不一致时，他说。

“我认为必须谨慎解读观察队列的结果，因为历史一遍又一遍地告诉我们这一点，”Underberg 补充说，这项研究“肯定不会影响目前的建议和指南意见。”

研究

Leibowitz 和同事检验了以色列医疗机构超过 430 万会员的数据。其中包括 31,619 例年龄 30〜84 岁有稳定缺血性心脏疾病并依赖他汀类药物至少一年后才接受第一次 LDL 胆固醇测定的患者（领药率 ≥80%）。有活动性癌症或代谢异常，包括低密度脂蛋白胆固醇水平超过 130 毫克/分升的患者被排除在外。

研究根据患者的首次 LDL 胆固醇测量值将其分为三组：

• 低（70.0 毫克/分升或更低）：29%
• 中（70.1 至 100.0 毫克/分升）53%
• 高（100.1 至 100.0 毫克/分升）18%

研究随访时间平均 1.6 年，各组 MACE（急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中、PCI、冠状动脉搭桥术或全死因死亡）率由低到高分别为 29.5%、27.4% 和 30.6%。

多因素校正后，低、中组 (HR 1.02; 95%CI 0.97-1.07) 之间的风险没有差异，中组风险低于高组 (HR 0.89; 95%CI 0.84-0.94)。倾向匹配分析和从复合终点中排除全因死亡率的分析结果与研究结果相一致。

将 LDL 胆固醇作为连续变量的分析表明，低于 90 毫克/分升的水平不再具有显著的预防作用。

某些患者可能会受益于较低水平

主持 ACC/AHA 指南胆固醇写作组的 Neil Stone, MD （西北纪念医院，伊利诺斯州芝加哥）在评价该研究时告诉 TCTMD，即使研究包括大量患者数据，因为其为观测设计，因此结论也不能认为是明确的。他的关注点集中在不可测量的混杂因素还有糖尿病的可能影响，这些在任意 LDL 胆固醇水平组都可能与更高的冠状动脉风险相关。

“也许这次观察研究表明的是，有一组患者不需要用高强度的他汀类药物积极治疗，但 CAD 患者不需要这种治疗，”Stone 说。“我们从血管内超声研究还有从急性冠脉综合征的临床研究知道，有一个亚组的患者能够从高强度的他汀类药物中获益。”

Leibowitz 在发送给 TCTMD 的一份声明中称，该研究的作者承认即使结果倾向匹配，低密度脂蛋白胆固醇和其他潜在混杂因素的变化仍可能造成影响。

他们也承认，“这项研究的结果不排除某些亚群能从更积极的他汀类药物进一步降低 LDL-C 水平而获益的可能性；需要进一步研究以确定这样的亚组是否存在。”

来源：

• Leibowitz M, Karpati T, Cohen-Stavi CJ, et al.Association between achieved low-density lipoprotein levels and major adverse cardiac events in patients with stable ischemic heart disease taking statin treatment.JAMA Intern Med.2016;Epub ahead of print.

披露：

• 这项研究由 Clalit 研究所资助，为其作为Clalit 医疗保健服务机构提供政策决策支持的一部分。
• Leibowitz 和 Stone 自述与本研究无相关利益冲突。
• Underberg 报告担任 Aegerion、阿玛琳、安进公司、阿斯利康、礼来、赛诺菲、Alexion 公司、Synageva 和 Recombine 的顾问；并为 Aegerion、Genzyme 公司、辉瑞公司承包研究；担任安进、Aegerion、赛诺菲、Regeneron 公司、Genzyme 公司和 Akcea 的顾问委员会委员；并担任 Amgen 公司、Regeneron 公司、阿斯利康、默克和 Alexion/Synageva 的发言人委员会委员。

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