根据2014年7月29日的《Journal of the American College of Cardiology》刊登的ELEVATE-TIMI 56试验分项研究，尽管接受稳定剂量的氯吡格雷，许多稳定冠状动脉疾病  (CAD) 患者的血小板反应却发生显著变化。

作者们说，这种变化常常足以将患者的状态从氯吡格雷“非响应者”变为“响应者”，反之亦然。因此，将在某个时间点的功能性血小板测试用作治疗调整指南可能是错误的。

ELEVATE-TIMI 56根据基因型，将333名稳定CAD患者随机分配接受4个时间段的各种氯吡格雷维持剂量。当前分析包括具有无CYP2C19*2功能丧失的多形现象的247名患者，他们被随机分配接受各自约为14天的2个时间段的每日75-mg或150-mg剂量。

布莱根妇女医院（美国马萨诸塞州波士顿）医学博士Jessica L. Mega带领研究人员，考查了一些患者，这些患者接受75-mg剂量 (n = 210) 和150-mg剂量 (n = 209) 2的血小板功能测试，每次访视的确认依从性大于80%。

检测血样在下一剂量之前、最后一剂氯吡格雷约24小时后的谷底水平采集。血小板反应用使用血小板反应单位 (PRU) 的VerifyNow P2Y12 测试（加利福尼亚州圣地亚哥；Accumetrics）和使用血小板反应指数 (PRI) 的VASP流式细胞术测量。

患者平均年龄为60.2，女性占75%，57%的患者有MI病史，97%的人先前曾接受过PCI。

一些患者的血小板功能会随时间而变化

根据VerifyNow和VASP化验，在75-mg或150-mg剂量的顺序采样中，平均血小板反应没有变化。类似地，在同样氯吡格雷剂量的不同治疗时段（表1），对氯吡格雷的非响应者（PRU ≥ 230或PRU ≥ 208）没有变化。

表1. 不同治疗时段血小板功能检测

缩写： PRU，血小板反应单位；PRI，血小板反应指数。

相反，当对患者单独分析时，15.7%接受75-mg剂量的患者从1个测试到下一个测试的响应者状态发生改变，而仅有2.9%的预计会发生这种转变的患者的血小板功能在该时段保持稳定。实际上，相当大比例的响应者状态发生改变，而与非响应者定义或氯吡格雷剂量无关（对于每项，P < .001）。

作者们说，因为反应性的轻微改变也会改变响应者状态，对数据进行了连续分析。这显示出两个方向的响应者状态转变类似，且对于两个氯吡格雷剂量，反应性有变化的患者的数量类似。

对于不同的检测和氯吡格雷剂量，与血小板功能的不断变化总是有关的变量只有糖尿病和BMI。

“真实变化”可变性会更大

作者们指出，血小板反应性的可变性是在小心监测的试验环境中检测到的，“预计在临床实践中会更显著。”

他们猜测，可能影响可变性的因素包括：

血小板制造和P2Y12受体表达的波动

改变氯吡格雷生物活性剂水平的肝代谢

未发现的不依从

影响检测的生物或技术问题引起的人为测量反应性变化

在配发的一篇社论中，心血管研究基金会（美国纽约；CRF）的医学博士Ori Ben-Yehuda指出，这项研究的优点是对血小板功能的严格评估和对共存病的控制，其局限性是血小板测试之间的较短间隔和所用检测类型之间的薄弱联系。

他指出，如果治疗中的高血小板反应会引起能够降低支架血栓形成风险的介入，则识别它将具有至关重要的临床意义，但是仅根据目前的3个试验（GRAVITAS、TRIGGER-PCI和ARCTIC），证据缺乏明确的说服力。

Ben-Yehuda医生说，一个关键的问题是，血小板反应性的暂时可变性是否有助于解释试验中以负面为主的结果。他说，使用基线血小板反应性检测的研究失败的最有可能的原因是事件率低，以及增大氯吡格雷实现的血小板抑制作用很轻微。“但是，预计任何可变性的不断变化都有可能降低任何介入试验的作用和实际临床疗效。”

“进一步的[高血小板反应性]研究，不论观察性或计划介入（例如从氯吡格雷转换到普拉格雷（Prasugrel）或替卡格雷（Ticagrelor），都应当监测不同时间的血小板反应，”他说。

注： Ben-Yehuda医生是CRF（拥有和运营TCTMD）的成员，并充当CRF临床试验中心的执行总监。

1. Hochholzer W, Ruff CT, Mesa RA, et al. Variability of individual platelet reactivity over time in patients treated with clopidogrel: insights from the ELEVATE-TIMI 56 trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64:361-368.

2. Ben-Yehuda O. The chronovariability of platelet reactivity: a hurdle in the road to personalized antiplatelet therapy [editorial]? J Am Coll Cardiol. 2014;64:369-371.

披露：

• ELEVATE-TIMI 56试验由一项研究人员启动的Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis捐赠所资助。
• Mega医生反映，他接受American Genomics、Boehringer Ingelheim和Janssen的酬劳，以及AstraZeneca、Bayer、Bristol-Meyers Squibb、Daiichi-Sankyo、Eli Lilly、Janssen和Sanofi-Aventis的研究支持。
• Ben-Yehuda医生反映，无相关利益冲突。 

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