依泽替米贝减少心血管事件的说法未能获得 FDA 顾问委员会的支持

美国食品和药物管理局 (FDA) 顾问委员会今日投票反对在他汀类治疗中添加依泽替米贝（由默克/先灵葆雅销售，商品名 Zetia）以降低 ACS 患者心血管事件风险的申请。 

总的来说，内分泌和代谢药物顾问委员会 10 名成员认为大规模发病率和死亡率试验 IMPROVE-IT 的安全性和有效性数据不足以支持扩大药物适应症将其用于减少心血管事件，因为只有 5 位成员投票赞成扩大适应症。

尽管 18,000 例患者的研究得出了阳性数据，但小组仍投票反对依泽替米贝用于减少心血管事件的申请。在 7 年的随访期间，与单纯辛伐他汀治疗的患者相比，在辛伐他汀 40 毫克治疗同时加入依泽替米贝后令主要复合终点（心血管死亡、心肌梗死、需要再次住院不稳定性心绞痛、冠状动脉血运重建或卒中）显著降低了 6.4%。事件减少主要是由于心梗和缺血性卒中风险显著降低（有统计学意义）所致。加入该药对全因死亡率没有影响。

FDA 许多委员认为，主要终点的绝对减少比例仅为 2.0%，这个效果“很弱”，充其量也就是适度而已。顾问委员会成员赞成试验满足显著意义的统计学定义，但很多人对该结果在现实世界中的适用性提出了质疑。整体而言，他们根本不认为依泽替米贝加入到以他汀类药物治疗中会给患者带来了“实实在在的益处。”

雪松-西奈医疗中心（加利福尼亚州洛杉矶）的 Sanjay Kaul, MD 对扩大适应症的申请投了反对票，并指出从监管的角度看，这种仅仅适度的治疗效果根本不足以作为扩大适应症的合理依据。Kaul 表示：“我对治疗效果的临床意义仍有质疑。”

另一名投反对票的专家、旧金山退伍军人医疗中心的 John Teerlink, MD 表示，研究中治疗效果的幅度很小，总体结果缺乏稳健性。与顾问委员会的其他成员一样，Teerlink 指出加入依泽替米贝对死亡率没有影响。

Teerlink 表示：“我认为我们务必要认识到我们现在的疗法在降低死亡率方面所取得的成功。实际上现在很难在死亡率方面再做出改善。这表明我们一直以来采取的方法是成功的。那很好。但目前的问题是这方面没有看到差异。我认为适当的做法是研究一下差异来自哪些方面，还有这些方面是否重要。有临床意义地减少心梗和卒中是很重要，但对我来说，我还是觉得疗效成果不够大。”

Teerlink 表示，他希望能在长期随访期间，尤其是在基线风险较高的特定一组患者当中观察到死亡率的下降。

IMPROVE-IT 中的安全性和有效性

依泽替米贝于 2002 年被FDA 批准作为高胆固醇血症患者的饮食辅助药物，用于降低胆固醇水平。但是，与他汀类药物治疗不同，依泽替米贝缺乏确凿的临床结果数据，导致很多人质疑它的用处。事实上，2013 年美国心脏病学会/美国心脏协会的胆固醇治疗指南明确指出他汀类药物应作为预防原发性和继发心血管事件的一线治疗。

该药物的历史也很长而且稍有些争议。一项测量亚临床动脉粥样硬化用颈动脉内膜中层厚度 (IMT) 的替代终点研究 ENHANCE 的数据表明当患者在接受他汀类药物治疗的同时加用依泽替米贝时，对动脉粥样硬化没有效果。这导致人们之前猜测依泽替米贝虽然可以降低低密度脂蛋白胆固醇水平，但对实质临床事件没有任何有意义的影响。之前还有人质疑过依泽替米贝是否会增加患癌症的风险，但 FDA 在 2009 年审查后澄清了这一误解。

在为期一天的 FDA 顾问讨论中，委员们对该药物的安全性最为满意，但专家组对 IMPROVE-IT 试验中依泽替米贝的出血性卒中发生率在数值上较高但无统计学显著意义的“权重”持有不同见解。 

全体赞成—很难

约翰霍普金斯医院（马里兰州巴尔的摩市）的 Michael Blaha, MD 给降低心血管事件的标签用法申请投了赞成票，并称他认为 CAD 患者对降低 LDL 的附加治疗有适度的需求，但一直未得到满足。“我们讨论的是很重要的一个方面，有时因为患者不耐受他汀类药物或者其他原因，医生难以降低患者 LDL 胆固醇水平。在我看来，我们很长时间以来都缺乏和他汀类药物共用时能够起效的药物，而现在我们终于 [从 IMPROVE-IT] 获得了这方面的证据。该药和他汀类共用时能降低了主要终点的发生率，这是我们第一次发现这样的药物。这就是临床意义所在。”

另一位主张扩大适应症的专家是布莱根妇女医院（马萨诸塞州波士顿）的 Brendan Everett, MD，他认为 IMPROVE-IT 试验给出了迄今为止最好的证据。他说：“不可能有一项完美的试验来给这个临床问题一个完美的答案。从我的角度来看，它确实给出了大量的证据支持这次批准。”

亚特兰大退伍军人医疗中心医学中心（乔治亚州亚特兰大）的 Peter Wilson, MD 也给扩大适应症投了赞成票，他对这次关键试验的评价很高，称这一“高品质”的研究比顾问委员会通常审议的研究规模更大、持续时间更长。对于其中适度的治疗效果，他指出，由于试验中患者的基线 LDL 胆固醇水平低，研究人员设置了很高的门槛。 

另一方面，贝勒大学医学中心（德克萨斯州达拉斯）的 Milton Packer, MD 则投了反对票，但指出依泽替米贝仍然在售，并且仍然是临床医生用来降低患者低密度脂蛋白胆固醇水平的一个选择。

Packer 指出：“根据当前的标签，希望用这种药物来降低心血管疾病风险的人可以直接这样使用。”他说，如果相信 LDL 的假说，“那么该药物标签上就注明了可用于降低胆固醇。如果认为降低胆固醇可以降低心血管疾病的风险，并且 IMPROVE-IT 试验支持这一点，那么根本不需要修改标签…不需要从我们委员会获得任何额外的帮助。”

Packer 称赞了 IMPROVE-IT 的研究人员，称试验实施和维持的难度很大，并解释称他质疑的地方仅仅是效果的幅度，而不是试验的实施或者研究人员的行为。

Packer 指出治疗效果相当于“一眨眼就没了。”

更关键的是，Packer 还质疑这种适度的效果是否能够重现。他提出的问题是，如果 IMPROVE-IT 研究人员计划再次进行试验，并且以同样的方式进行，他们是否能够观察到使用依泽替米贝的同样的益处？Packer 说：“我真的不知道。这就像抛硬币一样。我不知道我们能否再次看到同样的结果。这就是我不赞同的原因。”

理解结果

在为期一天的会议上，小组成员讨论了如何解决试验中数据缺失的问题（只有 91% 的患者主要终点数据可用）以及默克所称的 IMPROVE-IT 结果（包含了最近的 ACS 患者）可以外推到冠心病等其他患者的提议。最终，专家组认为这种外推是“过分发挥”，指出 ACS 患者中所观察的有限效果在稳定患者中可能进一步减弱。 

会议还讨论和辩论了一项亚组分析，其显示糖尿病患者采用依泽替米贝治疗能获益，但非糖尿病患者则无此效果，而且仅限 > 75 岁的患者而不是年轻患者。

委员会成员警告称，该亚组分析可能有“欺诈性”和“危险性”，并总结称这些数据并没有影响他们对扩大标签的赞同或否决的决定。   

FDA 并不一定需要遵循顾问委员会的建议，不过通常仍会按其建议执行。

相关报道：

• Ezetimibe Proves Clinical Benefit on Top of Statin Therapy
• IMPROVE-IT Published:Hotly Debated Ezetimibe Helpful When Added to Statin Therapy
• Ezetimibe Benefits Diabetics, and Does Not Increase Risk of New-Onset Diabetes