越来越多证据显示以肠促胰岛素类降糖药不会增加心衰风险

一项新的观察研究表明，肠促胰岛素类药物与用于治疗糖尿病时常用的降糖药组合相比不会增加心衰的风险。当研究者分别分析二肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物对心衰风险的影响，以及对有和无心衰的患者分层使用两种药物时，都没有发现风险证据。

研究结果让人们对两个类药物的担忧有所降低，尤其是 DPP-4 抑制剂，因为在大规模心血管结局研究 SAVOR-TIMI 53（心肌梗死伴糖尿病溶栓患者心血管结局的沙格列汀评估 53）之后人们首次开始对心衰有所关注。

犹太综合医院/麦吉尔大学（加拿大蒙特利尔）的 Kristian Filion, PhD 告诉 TCTMD：“务必要记住，所有的药物都有益处、风险和一些不确定性。随着证据的积累，我们对于心衰的不确定性方面的担忧有所减少。”

这项回顾性观察研究于 2016 年 3 月 23 日发表于《新英格兰医学杂志》，共包括加拿大、英国和美国六个大规模患者队列的近 150 万名患者。这些人当中共有 29,741 人因心衰入院，事件率为每年每 1,000 人 9.2 例。

无心衰史的患者中，与服用两种或多种口服抗糖尿病药物组合的患者相比，使用肠促胰岛素类药物与心衰的风险增加无关。同样地，当研究人员按药物类别对结果分层时，使用 DPP-4 抑制剂或 GLP-1 受体激动剂的患者中也没有心衰征象。

无心衰史患者的心衰入院情况

缩写：DPP-4，二肽基肽酶 4；GLP-1，胰高血糖素样肽 1。

当研究人员仅分析有心衰史的患者时，结果仍然未能显示使用肠促胰岛素类治疗和因心衰住院之间有关联。同样，按药物类别分层时结果也相似。

Filion 称，肠促胰岛素类药物通常用于 2 型糖尿病的二线或三线治疗，但其使用率在过去几年呈“指数”增长。在研究过程中，2 型糖尿病患者约有 12% 接受了肠促胰岛素类药物治疗，其他大多数采用的是 DPP-4 抑制剂。Filion 对 TCTMD 表示，SAVOR-TIMI 53 显示心衰住院风险的征象属于意外，将安全性推到了临床医生和研究人员的风口浪尖上。

背景故事

SAVOR-TIMI 53 包括超过 16,000 例 2 型糖尿病和心血管疾病（或有心血管疾病的高风险）患者，结果显示 DPP-4 抑制剂沙格列汀（Onglyza，施贵宝/阿斯利康）与心衰住院的风险增加 27% 相关。

负责 SAVOR-TIMI 53 研究的布莱根妇女医院（马萨诸塞州波士顿市）的 Benjamin Scirica, MD 也告诉 TCTMD，关于心衰的结果是始料未及的，因为研究人员根据之前的临床和临床前数据推测该类药物可能对心血管事件起到预防作用。最后，该试验还显示沙格列汀没有增加或减少缺血性心血管事件的风险，但心衰方面风险（预定次要终点）的结果导致他们进行了 2 年的探险，以确定研究结果是否真实、可能存在哪些机制，以及是否存在特别高危的患者人群。

他表示：“经过诸多努力，简而言之我们发现并无法确定其机制，也无法确定出沙格列汀或多或少可能导致心衰的患者人群。我认为我们仍然无法明确那次发现是偶然还是真实结果。我们无法证明偶然性。”

与 SAVOR-TIMI 53 相反，EXAMINE（2 型糖尿病伴急性冠脉综合征患者接受阿格列汀对比标准治疗的心血管结果评估）的研究并没有显示心衰风险，但采用阿格列汀（Nesina，武田制药）治疗的患者心衰住院例数在数字上偏高。西他列汀（Januvia，默克）的 TECOS 研究也没有显示心衰或治疗心血管事件的风险增加的迹象。

Scirica 表示，SAVOR-TIMI 53 研究引发了人们对该类药物的关注，虽然测试了不同的 DPP-4 抑制剂的三项主要心血管预后研究结论各不相同，但他仍然质疑风险的幅度（如果结果是真的）实际上可能非常小。此外，由于使用药物的患者风险低于 TECOS、SAVOR 和 EAXMINE 中的随机患者，对心衰的担忧也较少。后三者均包含了至少有 10 年糖尿病的 ACS 或者高危患者。

Scirica 表示：“这些人的糖尿病已经非常晚期，所以无法代表没有心血管疾病或危险因素的叫年轻患者，后者可能只患有一两年糖尿病。这个人群对各类药物的耐受性都非常好。副作用很少。这是一款温和的降糖药物。在这种情况下，人们似乎毫不犹豫就能够恰当地使用它。”

药物在随机试验之外如何使用

其他研究人员也试图研究安全问题。Alison Goldfine, MD（Joslin 糖尿病中心，马萨诸塞州波士顿）等人去年公布了美国商业保险索赔数据库中的数据，探讨了 DPP-4 抑制剂治疗的患者的心血管预后。Goldfine 告诉 TCTMD，他们也重点关注了已有心血管疾病的患者，并且结论与 NEJM 文章类似：使用 DPP-4 抑制剂的没有增加心血管事件（包括心衰）的风险。 

Scirica 对 TCTMD 表示：观察性研究存在重要的局限，包括较年轻、较健康的心衰低危患者可能接受了 DPP-4 抑制剂治疗等，这些可能是残余混杂因素。虽然观察分析可以减轻一些担忧，但并不能压倒随机对照试验的证据。 

Scirica 表示：“假如我们反过来，这项研究先公布了，然后大家都说，‘太好了，这些药物似乎能降低心衰的风险。’然后三项大规模随机试验再发布，显示没有任何差异，其中也许某一项是错的；这个时候每个人都会说，这是又是激素替代疗法的另一个例子。必须以随机试验为准。”

测试 GLP-1 受体激动剂 lixisenatide（Lyxumia，赛诺菲）的大规模结局试验结果于去年公布，显示该药对心血管事件（包括心衰）的影响为中性。就在几个星期前，诺和诺德公司公布了 LEADER 试验的最新结果，这是一项检验利拉鲁肽 (Victoza) 治疗患者效果的大规模心血管预后研究。在该试验中，使用 GLP-1 受体激动剂显著减少了 2 型糖尿病的心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗塞和非致死性卒中的复合终点）。LEADER 的完整结果将在 6 月举行的美国糖尿病协会科学年会上提出。 

Scirica 表示，虽然 DPP-4 抑制剂和 GLP-1 类似物被认为是肠促胰岛素类药物，但它们具有不同的作用机制。GLP-1 类似物的早期研究数据，尤其是 LEADER 的阳性结果，表明这些药物存在一定程度的差异。

来源：

• Filion KB, Azoulay L, Platt RW, et al.A multicenter observational study of incretin-based drugs and heart failure.N Engl J Med.2016;Epub ahead of print.

披露：

• 这项研究获得加拿大卫生研究所和魁北克卫生研究基金会的研究资助。

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