在2项新的研究中均有挥之不去的PPI的潜在心血管风险

尽管有很大的局限性，但最近的2项研究似乎依然让人担忧质子泵抑制剂（PPI）对心血管的潜在不良影响。不仅在ACS患者中，在总人口中，都是如此。2项研究的结果均排除了与氯吡格雷的药物相互作用，并怀疑存在其他的机制。

在接受药物治疗的ACS患者中的PPI

在第一项研究中（先于在《美国心脏杂志》（American Heart Journal）刊登而于2015年6月10日在线发布的TRILOGY ACS临床研究的一项预定分析），PPI的使用与普拉格雷比氯吡格雷较低的心梗发病率有联系，尽管血小板反应性水平相似。

在主试验中，将7243名75岁以下患有不稳定型心绞痛或NSTEMI、接受无血运重建术药物治疗的患者随机分配到氯吡格雷或普拉格雷组。以前没有接受抗血小板治疗的患者接受了300毫克氯吡格雷或30毫克普拉格雷负荷剂量，然后接受75毫克氯吡格雷或10毫克普拉格雷维持剂量。在中位17个月的随访中，两个组的出血和主要复合终点（心血管病死亡、心肌梗死或卒中）发生率相似。

在目前的分析中，圣保罗大学医学院Hospital das Clinicas（巴西圣保罗）的医学博士Jose Carlos Nicolau和同事们关注使用PPI所带来的影响，另外还分析了2049名患者，这些患者接受了采用VerifyNow P2Y12（Accumetrics）检测方法进行的系列血小板反应性评估分析。

在基线时，总队列中23%的人在接受PPI。这些患者的年龄偏大，往往最初被诊断为NSTEMI，并且更普遍地具有既往CABG和消化性溃疡病史。他们也更可能接受过ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物和低剂量阿司匹林治疗，并在随机分配前接受过血管造影。

在未经调整的结果中，与接受不联合PPI的氯吡格雷或联合或不联合PPI的普拉格雷的患者相比，接受氯吡格雷联合PPI治疗的患者的主要终点和心梗发生率较高（两者，对数等级P <0.001）。心血管病死亡或卒中没有差异（对数等级p =0. 3，对数等级 =0.39）。PPI的使用与主要终点的随机治疗之间存在相互作用（相互作用P =0.02），原因在于在随访中普拉格雷组相对于氯吡格雷组的优势（交互作用P =0.004）。

调整后，在基线时使用PPI的影响只限于普拉格雷相较于氯吡格雷的心梗风险降低（HR 0.61；95% CI 0.42-0.88），但不影响其他终点（相互作用，P =0.01）。这种模式仅限于奥美拉唑和泮托拉唑。

在30个月的时间内，有81例起源于胃肠道的TIMI严重或轻微胃肠道出血事件（1.54%），使用或没有使用PPI的患者之间的发病率无明显差异。此外，无治疗组有更高的这类出血率（p =0.08）。

胃肠道出血确实预测到了后续的PPI使用（P<0.001），但未预测到心梗（P=0.61）。TIMI主要/次要胃肠道出血没有改变PPI使用和关于心梗风险的普拉格雷与氯吡格雷治疗之间的调整相互作用（相互作用P =0.04）。

在多个模型中，普拉格雷的P2Y12反应单位（PRU）值均低于氯吡格雷，但PPI的使用没有修改任何药物的值。考虑到不同的PPI类型（或无PPI），治疗组之间的PRU值无明显差异。此外，患者的体重对PPI的影响没有影响。

血小板与临床发现之间没有联系

“这项分析不支持PPI对血小板功能本身有任何影响，所以这就是有用的信息，并且支持先前研究。”作者之一、布莱根妇女医院（美国马萨诸塞州波士顿）的医学博士和公共卫生硕士Deepak L. Bhatt在接受电话采访时告诉TCTMD，“但更难知道，在无药物相互作用抑制氯吡格雷的效果的情况下，在接受PPI的患者中，什么因素使得采用普拉格雷的情况下心梗频率低于氯吡格雷。”他说。

因为这些信号不一致，并且这些发现来自一项亚组研究的亚组研究，“我会在做解释时非常谨慎。”Bhatt医生称，“这里没有什么能够改变医疗实践的东西；只是一些未来的研究者该注意的事情。”

PPI的风险可能不涉及对血小板的影响

在第二项研究中，斯坦福大学（美国加利福尼亚州）的内外科医学硕士和哲学博士Nigam H. Shah带领研究人员，从3个数据库挖掘了290万的人数据，揭示了PPI暴露和心肌梗死风险之间的联系。研究发现来自一个新的策略，作者们将其称作“药物警惕”，于2015年6月10日在《PLoS ONE》在线发布。

服用质子泵抑制剂的胃食管反流病（GERD）患者出现心肌梗死的风险增加（HR 1.16；95% CI 1.09-1.24）。此外，对一个前瞻性队列的调整后分析发现，无论是否使用氯吡格雷，心血管病死亡风险均高2倍（HR 2；95% CI 1.07-3.78）。H₂受体阻滞剂（胃食管反流病的替代治疗药）不增加心血管风险。

“我们观察到，PPI的使用对总人口（包括年轻人和没有接受抗血小板剂的患者）有害。这表明，PPI可能通过不直接涉及血小板聚集的未知机制增加风险。”作者们说。

他们称，他们最近的一项临床前研究或许可提供一种可能的解释。该研究表明，质子泵抑制剂可抑制一种可调节一氧化氮的酶，从而导致血管舒张功能受损。

不过，Shah医生和同事们承认，“虽然我们的数据挖掘管道具有较高的特异性，且其很高的精度（89%）已得到了验证，发现的联系仍有可能会是假阳性。”他们也承认，结果只能是“产生假设的”，需要在一个前瞻性随机对照研究中确认。

有可能引起混淆

在应约评价这项研究时，Bhatt医生回答说：“我们必须继续观察数据，因为我们不想错过一种常用疗法的可能的药物相互作用。但我认为，之所以有这样的发现，很可能是因为有混淆。”

他提出，一个可能的混杂因素是，接受了PPI的患者感到“烧心”，但实际上该患者患有不稳定型心绞痛。他补充说，这样的患者可能还会发生心梗，这些误诊可能很难被发现。

他指出，COGENT随机研究并未显示出PPI有不良影响。“不考虑氯吡格雷的[潜在代谢损伤]作用，我想如果PPI真的会造成心梗，我们会在这些植入了支架的高危ACS患者观察到这种现象。”他说。

Bhatt医生说“我不认为目前的观察研究（不论其规模多大）会超越随机COGENT的数据；”即将开展的COMPASS（包括被随机分配接受泮托拉唑的一个组），应会让我们进一步了解PPI的安全问题。

与此同时，他说，临床医生应该继续开出PPI（但应当只有在PPI适合的时候开出），并且时间长度要适当。

1. Nicolau JC, Bhatt DL, Roe MT, et al. Concomitant proton-pump inhibitor use, platelet activity, and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes treated with prasugrel vs. clopidogrel and managed without revascularization: insights from the TRILOGY ACS trial. Am Heart J. 2015;Epub ahead of print.
2. Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population. PLoS ONE. 2015;10:e0124653.

披露：

• TRILOGY ACS主试验由Daiichi Sankyo和Eli Lilly资助。
• Nicolau医生反映，他接收Bayer、GlaxoSmithKline、Novartis和Sanofi的捐赠；接收AstraZeneca、Bayer、BMS、Daiichi Sankyo和Sanofi的演讲费；并担任AstraZeneca、Bayer和Sanofi的顾问。
• PLoS ONE研究得到了Apixio和NIH的捐赠支持。
• Shah医生反映，他是斯坦福大学拥有的特定技术专利的共同发明人。
• Bhatt医生反映，他与多家制药和医疗器械公司存在利益冲突。

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