真实案例研究凸显新抗凝血剂的胃肠道出血风险

日先行发表于《英国医学杂志》在线版的两项以人群为基础的回顾性研究进一步揭示了新抗凝剂相关的胃肠道出血风险。其中一项研究发现老年患者中达比加群和利伐沙班的出血事件比华法林多见；另一项研究发现新药物和华法林之间没有明确的年龄相关差异。

在第一项研究中，梅奥诊所（亚利桑那州斯科茨代尔）的 Neena S. Abraham, MD, MS 和同事研究了 Optum 实验室数据仓库（保存私人保险和联邦医疗保险优良计划的患者行政索赔数据的大型数据库仓库）中 92,816 例患者的消化道出血发生率。研究队列为 2010 年 11 月到 2013 年 9 月领取了新处方药达比加群 (n = 8,578; Pradaxa; Boehringer Ingelheim)、利伐沙班 (n = 16,253; Xarelto; Janssen Pharmaceuticals) 或者华法林 (n = 67,985) 的房颤或非房颤患者。

对房颤状态以及使用新抗凝血剂与使用华法林的倾向配对分别得出 7,749 和 732 对配对。

风险随着年龄增大

无论房颤状态如何，达比加群和利伐沙班的胃肠道出血（主要终点）整体风险均与华法林类似。然而，其风险会随着年龄而增高，例如在 76 岁时，达比加群和利伐沙班的出血风险均高于华法林（表 1）。

表 1。与华法林相比的胃肠道出血风险：年龄 ≥ 76 岁

Dr. Abraham 及其同事表示，虽然达比加群和利伐沙班在常规实践中可被快速吸收，但其安全性却几乎未在真实病患中评估过，因为大部分试验重点都是医保人群。

他们表示：“为老年患者开处新型口服抗凝血剂应谨慎，特别是超过 75 岁的患者。”

药物之间无差异，但担忧仍然存在

在第二项研究中，约翰霍普金斯大学彭博学院（马里兰州巴尔的摩）的 Hsien-Yen Chang, PhD, MHA, MSc 领导研究人员分析了 2010 年 10 月到 2012 年 3 月间开始接受达比加群 (n = 4,907)、立伐沙班 (n = 1,649) 或华法林 (n = 39,607) 治疗的商业保险患者。

使用达比加群的患者往往比使用利伐沙班或华法林的患者年龄更大（62.0 和 57.6 及 57.4 岁），更可能是男性（比例分别为 69%、49% 和 53%）。

在倾向加权分析中，达比加群患者的胃肠道出血率最高，利伐沙班患者最低，华法林患者居中（每 100 人年 9.01、3.41 和 7.02 例）。然而，对潜在混杂因素校正后，达比加群和华法林出血风险类似（校正后 HR 1.21；95% CI 0.96-1.53），利伐沙班和华法林患者也类似（校正后 HR 0.98；95% CI 0.36-2.69）。

此外，比较未满 65 岁和 65 岁以上患者的用药效果，其校正后风险并无差异。不过，作者写道，未满 65 岁的达比加群和华法林患者之间比较，则有“边缘显著性”差异，提示达比加群组的消化道出血潜在风险增加。

他们补充道，这是“值得注意的现象，因为针对该结局的一些研究已经确定了这一关联。”

Dr. Chang 及其同事发现其研究受试者比新抗凝血剂的很多大规模试验中的医保患者要更加年轻（平均年龄 57.6 岁）。此外，他们表示，达比加群相对华法林的额外风险“可能与年龄相关，并且集中在非常高龄的人群中，而本研究中的商业医保患者并不能很好地代表这一人群。”

作者表示，他们的结果是与美国最近的观察性试验类似，后者显示无瓣膜房颤的真实患者服用利伐沙班和华法林后胃肠道出血率并无明显差异 (HR 1.06; 95%CI 0.71-1.64)。不过，尽管本研究提示较年轻的医保患者风险较低，但研究人员并不“排除达比加群可令风险升高 50%，利伐沙班可令风险增加超过两倍的可能性。”

目前还不清楚年龄如何影响风险

在随后的评论中，爱荷华市 VA 医疗中心（爱荷华州爱荷华市）的 Mary S. Vaughan-Sarrazin, PhD, MA 和罗杰斯纪念退伍军人医院（马萨诸塞州贝德福德）的 Adam J. Rose, MD, MSc 称本研究“指出了真实病患中新药相对华法林的相关风险中的复杂一面。”

不过，他们指出，目前尚不清楚年龄究竟如何导致抗凝血药患者的胃肠道出血倾向得分增加。

他们写道：“我们需要用更好的方法来预测哪些患者胃肠道出血的风险最高，尤其采用新口服抗凝血剂治疗的患者。“监测服用新药的患者的药物浓度，并结合一系列可能的剂量方案，可能是优化新药安全性和有效性的关键。”

来源：

1.Abraham NS, Singh S, Alexander GC, et al.Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban, and warfarin: population based cohort study.BMJ.2015;Epub ahead of print.

2.Chang H-Y, Zhou M, Tang W, et al.Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants: population based retrospective cohort study.BMJ.2015;Epub ahead of print.

3.Vaughan-Sarrazin MS, Rose A. Safety of new oral anticoagulants: we need reliable tools to predict risk of gastrointestinal bleeding [editorial].BMJ.2015;Epub ahead of print.

披露：

• Dr. Abraham 的研究由 Mayo Clinic Robert D 和 Patricia E Kern Center for the Science of Health Care Delivery 资助。
• Dr.Chang、Dr. Abraham、Dr. Vaughan-Sarrazin 和 Dr. Rose 自述与该研究无相关利益冲突。

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