在他汀类药物治疗基础上添加依泽替米贝可以降低首次和后续心血管事件的风险：IMPROVE-IT 分析

汇总 IMPROVE-IT 试验中的所有临床结局，包括首次心血管事件和之后的事件时，在他汀类药物治疗基础上增加依泽替米贝比单纯使用他汀类药物可进一步预防心血管事件风险，该益处的持续时间比原始试验分析中观察到的要更长。 

在考虑首次临床结局以及之后的事件时，与单独使用辛伐他汀治疗比较，在 40 毫克辛伐他汀基础上增加 10 毫克依泽替米贝（Zetia，默克/先灵葆雅）可令急性冠脉综合征患者的主要终点风险（心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛和冠状动脉血运重建的复合重点）降低 9%。IMPROVE-IT 的主分析仅考虑了 6 年随访过程中患者发生的第一例事件，结果表明在辛伐他汀基础上增加依泽替米贝可令主要临床终点减少 6.4%。 

布莱根妇女医院（马萨诸塞州波士顿）的研究负责人 Sabina Murphy, MPH 告诉 TCTMD“评估所有事件的结果显示依泽替米贝加辛伐他汀预防的数量比之前只评估首次事件时多了不止一倍，这支持了复发性心血管事件之后持续强化联合降脂治疗的益处。”

IMPROVE-IT 研究包括 18,000 多例在 ACS 之后病情稳定的患者。本次最新分析于 2016 年 1 月 25 日发表在《美国心脏病学会会刊》上，共有 9,545 次主要终点事件，其中 5,314 例为首次事件并包含在 IMPROVE-IT 的主要分析中。首次事件之后，试验过程中又发生了 4,231 次主要终点事件。第一次和之后事件中心血管死亡、卒中和不稳定型心绞痛发生的比例相等，但第一次临床结局报道之后发生的心梗更少，冠状动脉血运重建则更多。

总体而言，将首次和随后的临床事件都考虑在内时，采用依泽替米贝治疗可显著减少主要复合终点。分析还显示心梗和卒中有所减少，但与主要分析一样，添加依泽替米贝对死亡率没有临床影响。对 3 项预定的次要终点的分析（其中包括临床事件的不同组合）也显示依泽替米贝存在显著益处。

Murphy 称本分析凸显了在研究治疗效果时考虑所有临床事件而不仅仅是首次事件的重要性。她表示：“除非是致命事件，否则只考虑首次事件的话会是临床试验设计的伪影。患者在经历非致命性心梗或者非致命性卒中之后不会停止治疗，但传统试验主要分析中在这之后就会停止计算其风险。在现实中，这些患者会继续接受并且需要接受治疗。“

没有奇迹，但越低越好

美国食品与药物管理局于 2002 年批准依泽替米贝用于降低 LDL 胆固醇水平，但多年来并没有数据显示依泽替米贝可减少心血管事件的风险。尽管 IMPROVE-IT 研究表明该药可降低严重临床结局的风险，但 FDA 顾问小组认为益处的证据并没有大到支持将适应症扩大到减少心血管事件的地步。根据 TCTMD 在 2015 年年末的报告，内分泌和代谢药物咨询委员会多数成员认为 IMPROVE-IT 的数据即使谈不上效力“弱”也属于效力有限，并质疑结果在现实世界中的适用性。 

梅奥诊所（明尼苏达州罗彻斯特市）的 R. Scott Wright, MD 告诉 TCTMD，根据 IMPROVE-IT 的结果，依泽替米贝不一定是“奇迹药物”，但试验支持它可以将 LDL 胆固醇降低到单纯他汀类药物能达到的水平之下。在 2 个治疗组中，单纯辛伐他汀达到的中位时间加权 LDL 胆固醇水平为 69.5 mg/dL，而辛伐他汀加依泽替米贝则为 53.7 mg/dL。

Wright 表示：“研究告诉我的是，第一，加入依泽替米贝是安全的，第二，作为他汀类药物的辅助治疗是有效的。对主要终点的第二、第三和第四次事件的分析结果表明，事件风险的降低与进一步降低 LDL 水平后可改善和缓解动脉粥样炎性/血栓形成疾病状态的最初假设是一致的。”

他补充说，对于使用他汀类药物治疗后 LDL 胆固醇水平达到 70 mg/dL 的 ACS 患者，有理由增加依泽替米贝令 LDL 胆固醇水平进一步降低至 55 mg/dL。

Wright 与同样来自梅奥诊所的 Joseph Murphy, MD 撰写了一篇评论，指出美国心脏病学会/美国心脏协会 2013 年胆固醇治疗指南不再在患者治疗中确立具体的 LDL 胆固醇目标。对于高风险患者，过去临床指南建议将 LDL 胆固醇治疗到低于 100 mg/dL，也可选择进一步治疗之低于 70 mg/dL。现在，指南强调他汀类治疗的“强度”而不是上述目标，建议为高危患者进行高剂量他汀类药物治疗，给较低风险患者进行中等剂量治疗。

Wright 对 TCTMD 表示，IMPROVE-IT 研究以及包括 PROVE-IT 在内其他试验的分析对这些新建议提出了挑战。他希望指南重新采用胆固醇目标。他表示：“我认为本次研究和其他很多研究都支持使用治疗目标。其次，医疗机构和患者都很容易理解这些目标。”Wright 指出，虽然胆固醇目标不一定能得到所有类型患者的证据支持，但是研究数据支持将 ACS 患者治疗到具体的目标。

他补充说，目前还不知道 ACS 患者的 LDL 胆固醇水平降到多低才能达到最大心血管益处，但 IMPROVE-IT 进一步的证据表明可能是 50 mg/dL 或该水平左右。Wright 表示：“对于我的所有 ACS 后患者，如果他们能够耐受治疗，我现在会尽量将 LDL 将至 50 至 55 [mg/dL]。我认为这项研究支持了这一做法。”

来源：
1.Murphy SA, Cannon CP, Blazing MA, et al.Reduction in total cardiovascular events with ezetimibe/simvastatin post-acute coronary syndrome.J Am Coll Cardiol.2016;67:353-361.
2.PROVE-IT to IMPROVE-IT:Why LDL-C goals still matter in post-ACS patients [editorial].J Am Coll Cardiol.2016;67:362-364.

披露：

• Murphy 自述获得 Amarin 和 Merck 的酬金。
• Wright 自述为 AstraZeneca、Boehringer、Eli Lilly、Pfizer、Regeneron、Sanofi 和 The Medicines Company 提供咨询。
• Murphy 自述与本研究无利益冲突。

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