Antiguo Miembro de la FDA Dice que los Datos que Faltan sobre Ensayos Antitrombóticos arrojan una Sombra sobre los Efectos del Fármaco

Los índices publicados de “perdido durante el seguimiento” en unos cuantos ensayos sobre fármacos antitrombóticos orales son menores que los vacíos hallados recientemente en una revisión de la FDA, según sugiere un nuevo análisis. En muchos casos, los índices publicados en el documento de la FDA excedieron la diferencia absoluta para el punto final primario en dichos ensayos, lo que pone en duda el verdadero efecto del fármaco, según los autores del estudio.

La comparativa entre los datos de la FDA y de los ensayos, publicado en Interet hoy en forma de carta de investigación en JAMA: Internal Medicine, deberían de instar a las agencias reguladoras a tener en cuenta seriamente este seguimiento incompleto cuando elaboran los valores P como “estimaciones críticas de la fiabilidad de los resultados de un ensayo,” aseguran los autores, que liderados por el Dr. Thomas Marciniak, un antiguo Jefe del Equipo Médico del Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos de la FDA. 

Hablando con TCTMD, el autor principal de la carta, Dr. Victor Serebruany, de la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, MD), lo dijo sucintamente. “Hay una enorme discrepancia entre lo que se ha publicado en la literatura médica procedente de todos estos gloriosos estudios y la realidad,” dijo. “El principal problema es que el número de pacientes perdidos durante el seguimiento es mucho mayor que todo el beneficio descrito en estos informes.”

Marciniak, también en entrevista con TCTMD, fue incluso más tajante: “En mi opinión esto es algo atroz. Somos esclavos del valor P en lo que se refiere a si creemos que un ensayo ha tenido éxito o no, pero los valores P values son solo precisos si los datos son precisos y completos. Si no lo son, el valor P no vale nada, no me fio nada de ese ensayo.”

Pacientes Ausentes

Justo antes de jubilarse de la FDA en diciembre de 2014, Marciniak dio un paso al publicar un apéndice independiente sobre la solicitud del nuevo fármaco edoxaban sobre el riesgo de cáncer en 23 ensayos sobre fármacos antitrombóticos. Internamente, también adjuntó su revisión a todos los fármacos ya aprobados recogidos en su análisis. En esta revisión, comparó la fecha más antigua del último seguimiento definida por el estudio y la última fecha de contacto de cada paciente en los puntos finales (justo más allá del estado vital) verificados. En el análisis de Marciniak, y en la presente carta de investigación, el seguimiento de los pacientes se consideró “incompleto” cuando esta fecha más antigua de contacto era anterior a la fecha más antigua del último seguimiento definida en el estudio.

Para el presente análisis, Marciniak y sus colegas estudiaron las cifras del seguimiento completado en 21 de los 23 ensayos tenidos en cuenta en la revisión del riesgo de cáncer de Marciniak de 2014 y las compararon con las cifras de seguimiento publicadas en la literatura científica (2 ensayos de la revisión original de Marciniak fueron excluidos por no tener publicado el seguimiento). Los fármacos incluían un nuevo anticoagulante oral y fármacos antiplaquetarios, así como clopidogrel en algunos ensayos más antiguos, para un total de 270.089 pacientes y una duración media del seguimiento de 20 meses.

Tomando las cifras de la literatura médica científica, el índice medio publicado de pérdida durante el seguimiento fue del solo el 0.4%, subiendo hasta el 2% en el ensayo SPS3 y cayendo hasta el .005% en el ENGAGE.

En cambio, el índice medio de seguimiento incompleto para los 21 ensayos en el análisis original de Marciniak fue del 12%, oscilando entre el 2% y el 23%, sin observarse correlación alguna entre los índices publicados y los calculados por la FDA y sin correlación alguna con los índices de interrupción del fármaco en los distintos estudios.

“Mientras el índice publicado de pérdida durante el seguimiento suele ser menor que la diferencia del índice del punto final, los índices calculados por la FDA de pérdida durante el seguimiento fueron mucho mayores que estas últimas diferencias,” aseguran los autores.

Cabe destacar que la pérdida de pacientes durante el seguimiento va a más según los expertos encargados de revisar los fármacos para su aprobación. En la carta de investigación fechada a día de hoy, los autores advierten que el comité asesor de la FDA encargado de revisar los datos del ensayo ATLAS, que avalan una indicación para el manejo del SCA (síndrome coronario agudo) para rivaroxaban, lo recomendó en última instancia contra la indicación ampliada. Esto se debió en parte a la aceptación por parte del panel de una revisión de Marciniak que confirmó que el índice de pérdida de pacientes durante el seguimiento en el estudio fue del 0.3%, mientras que el índice calculado por la FDA estuvo en torno al 20%. La FDA nunca concedió la indicación para el manejo del SCA.

‘Un Drama Shakespeariano’

 “Una son los índices de interrupción del fármaco, que suelen estar presentes en todos los estudios. Y la otra e lo que yo llamaría ‘un drama Shakespeariano’, es decir, la “‘pérdida de pacientes durante el seguimiento.’” Esto, aseguró, es un término para todos, para los pacientes que no acuden a sus citas, para los que no devuelven las llamadas, para los parientes que les convencen de que deben abandonar el fármaco o para aquellos que están ilocalizables por una u otra razón, pero el rango de explicaciones no fue, necesariamente, bien registrado en los estudios.

“Es un juego de palabras, porque son mucho, muchos más pacientes cuyos datos finales de resultados no están en el ensayo [que los que son registrados bajo este paraguas] y el mejor nombre para definir esto es ‘ausencia de voluntad para completarlo,’” dijo.

La teoría de Serebruany es que los pacientes considerados perdidos durante el seguimiento pueden ofrecer un conveniente pool de puntos finales de pacientes para los patrocinadores que necesitan dar un empujoncito a sus resultados en una dirección o en otra, ya sean interrupciones farmacológicas, o sencillamente, datos que faltan. “Es como la adjudicación,” dijo. “Si no la necesitas no la usas pero si tienes que aplicar cierta adjudicación creativa entonces tienes este pool.”

Serebruany evitó decir que los patrocinadores de los ensayos estaban amañando intencionadamente los resultados en los ensayos de fármacos antitrombóticos, al no tener pruebas de ello. “Necesitaría evidencias irrefutables que demostraran, claramente, esta intención…Lo que tenemos aquí es, o lo que vemos aquí es cómo pueden manipularse las cifras, no que estas fueran manipuladas de manera concluyente,” advirtió.

La presente carta de investigación no incluye datos sobre si los pacientes perdidos durante el seguimiento son más comunes en el brazo investigacional que en el grupo comparador en los ensayos, pero no obstante, Serebruany asegura que tras la realización de estos análisis, las cifras muestran, claramente, que más pacientes se “pierden” en el brazo investigacional. Asegura que publicarán estos hallazgos en próximas semanas.

En Busca de Datos Completos

El Dr. Robert Harrington, de la Universidad de Stanford, California, que fue investigador principal de muchos de los ensayos farmacológicos citados en el análisis de Marciniak et y exdirector del Instituto de Investigación Clínica de la Universidad de Duke (DCRI), que fue elcentro coordinador de varios de los estudios, se atrevió a comentar la carta de investigación para TCTMD.

“Tanto la FDA como los investigadores del ensayo se han peleado con esta cuestión,” dijo. “Es importantísmo que, a medida que vayamos realizando ensayos grandes que analizan mejoras incrementales, recopilemos cuantos más datos mejor sobre todos los pacientes que podamos. Con el paso de los años, a medida que hemos ido variando las definiciones de privacidad del paciente en la investigación clínica es cada vez más difícil obtener todos los datos requeridos en estos ensayos y eso a pesar de los enormes esfuerzos que hemos hecho a este respecto.”

Harrington, no obstante, tomó partido al referirse a las insinuaciones de que los investigadores o los patrocinadores podrían estar manipulando esta situación para alterar los resultados del ensayo. “Si los autores de la carta de investigación están intentando hacer una teoría de la conspiración de todo esto, asegurando que hay personas decidiendo qué pacientes hay que seguir y cuáles no, solo tengo que decir que esto es absolutamente ridículo,” subrayó.

Harrington dijo que avala personalmente todos los estudios supervisados por el DCRI y apunta que todos los datos se recopilaron y adjudicaron de forma ciega. “Así es que sí, es un asunto importante y ha sido increíblemente difícil recopilar toda esta información pero no, no hay ninguna conspiración global para ocultar estos resultados…Si Serebruany y Marciniak quieren saber lo difícil que es hacer esto, deberían de realizar un estudio ellos mismos,” dijo.

Mucho Ruido sobre ‘Lo que Falta’   

Durante los años en los que Marciniak estuvo en la FDA se ganó una cierta reputación de crítico inflexible de varios fármacos en fase de investigación para ser aprobados y avaló recomendaciones de advertencias de riesgo extremo de la FDA, las más famosas las de los fármacos antidiabéticos rosiglitazone y los bloqueadores del receptor de angiotensina que siempre sostuvo eran carcinogénicos. Durante los últimos años Marciniak ha dado en repetidas ocasiones la voz de alarma sobre lo que, según él, es una cierta tendencia a “lo que falta” en las bases de datos finales de importantes ensayos realizados para avalar los nuevos fármacos que se aprueban en EE.UU.

Cabe destacar, no obstante, que un memorándum publicado por CDER deja claro que la revisión de riesgo de cáncer de Marciniak de 2014 contiene un cierto número de “características inusuales,” la más importante es que fue incluida como un apéndice a varios fármacos que ya habían sido aprobados. Otras de estas inusuales características aluden al hecho de que a Marciniak jamás se le encargó que realizara una revisión, a que la revisión abarca muchas clases farmacológicas más que una aplicación específica, a que la revisión se realizó de manera independiente sin contar con la colaboración ni el asesoramiento de otros especialistas, estadistas ni farmacéuticos y a que no hubo directores implicados ni informados en la revisión de Marciniak antes de que éste la finalizara y la archivase.

Al ser preguntado al respecto, Marciniak dijo a TCTMD que a sus superiores no les habría sorprendido ya que realizó su propia revisión de otros fármacos que estaban en pleno proceso regulatorio, se lo pidiesen o no. Además, poco tiempo después de la revisión de la FDA de edoxaban, a la que se adjuntó el fármaco antitrombótico de Marciniak, se hiciera pública a principios de 2015, todas las revisiones preclínicas “desaparecieron misteriosamente” de la página web de la FDA. Cuando el análisis de Marciniak reapareció unos meses después, se adjuntó como apéndice a la solicitud de nuevo fármaco del ivabradine. Asegura que le dijeron que dichas revisiones preclínicas fueron retiradas para someterlas a redacción para, luego, volver a publicarlas.

Tras ser preguntada por TCTMD, la oficina de prensa de la FDA declinó hacer cualquier entrevista sobre la carta de investigación publicada en JAMA, argumentando que la FDA no hacer comentarios sobre estudios específicos ni siquiera sobre uno que, en este caso, pone en duda la transparencia de las deliberaciones internas de la FDA.

Declaraciones:

• Ni Marciniak ni Serebruany no declararon conflicto de interés alguno.
• Harrington dijo recientemente haber recibido subvenciones para su investigación de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Portola, Regado, Sanofi y The Medicines Company, y ser consultor/miembro de la junta asesora de Bristol-Myers Squibb, Gilead, Johnson & Johnson, Merck y Sanofi. 

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