Errar la Dosis de NOAC en la Práctica Clínica Diaria es algo Habitual, lo cual tiene Implicaciones en Materia de ACV y Hemorragias

NUEVA ORLEANS, LA—Un nueva visión de cómo los médicos norteamericanos utilizan menos dosis de anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (NOAC), pensadas para pacientes con deterioro renal, revela que algunos pacientes suelen recibir dosis más altas y más bajas que lo que el prospecto recomienda. Una cuestión especialmente problemática en pacientes con enfermedad renal severa y en ancianos, en quienes los médicos quizá utilicen otras consideraciones subjetivas para alterar la dosis de NOAC poniendo, potencialmente, a sus pacientes en riesgo.

El Dr. Xiaoxi Yao (Clínica Mayo, Rochester, MN), presentó el análisis la semana pasada, aquí, en las Sesiones Científicas 2016 organizadas por la Asociación Americana del Corazón.

“Tanto para cardiólogos como para nefrólogos que tratan a muchos pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), esta cuestión de la dosis suele plantearse mucho, ya que tratamos a muchos pacientes complejos con ERC de carácter entre leve y severo,” dijo Yao. “En ocasiones, los pacientes son muy mayores y están muy débiles pero tanto su IFR (índice de filtración glomerular) como su función renal son relativamente normales. Puede ser que a los médicos les preocupe su riesgo hemorrágico e intenten asegurarse prescribiendo dosis bajas. En el otro lado del espectro, a veces vemos a pacientes relativamente sanos con mala función renal y podría ser que a los médicos les preocupe mucho el riesgo de estos de sufrir ACV. Así pues, tenemos pacientes tratados por exceso y por defecto..”

El análisis de Yao bebe de la base de datos de reclamaciones de Optum Labs que incluye información farmacológica, resultados de laboratorio de muestras sanguíneas y características sociodemográficas de más de un millón de norteamericanos con seguro médico privado. En total, el estudio incluyó a 3.713 pacientes con fibrilación auricular (FA) que fueron puestos a tratamiento con apixaban (Eliquis; Bristol-Myers Squibb), 4.724 a tratamiento con dabigatran (Pradaxa; Boehringer Ingelheim) y 6.428 a tratamiento con rivaroxaban (Xarelto; Janssen Pharmaceuticals), todos los cuales tenían datos asociados sobre su función renal.

Para explorar esta cuestión de tratamiento por exceso y por defecto, Yao y sus colegas siguieron las recomendaciones de los prospectos de quién debería recibir una menor dosis atendiendo a su función renal: niveles de creatinina ≥ 1.5 mg/dL para el apixaban, un IFG estimado (IFGe) < 30 mL/min/1.73 m2 para el dabigatran o un IFGe < 50 mL/min/1.73 m2 para el rivaroxaban.

Confirmaron que 1.473 (10%) de los pacientes cumplieron los criterios renales para recibir una menor dosis, aún así el 43% de estos pacientes recibieron la dosis NOAC estándar. Esta sobredosis se asoció a un mayor riesgo de sufrir hemorragias mayores, no así a un menor riesgo de sufrir ACV. “En otras palabras, la sobredosis se asoció a una peor seguridad, no observándose beneficio alguno sobre la eficacia,” dijo Yao.

Entre los restantes 13.392 pacientes sin indicación alguna para una reducción de la dosis, el 13.3% recibieron la dosis más bajas. Esta menor dosis se asoció a un mayor riesgo de sufrir ACV, no observándose diferencia alguna en el riesgo de sufrir hemorragias mayores entre aquellos tratados con apixaban. Aquí, dijo Yao, recibir una menor dosis se asoció a una peor eficacia, no observándose beneficio alguno sobre la seguridad. Tampoco se observó diferencia importante alguna para la ocurrencia de ACV o hemorragias ni con el tratamiento por defecto ni con el tratamiento por exceso en los grupos a tratamiento con dabigatran o rivaroxaban.

“Yo creo que los médicos siempre deben comprobar la función renal del paciente y asegurarse de que en aquellos con un bajo IFG, la dosis se ajusta en consecuencia,” dijo Yao a TCTMD. “Esto solucionaría el problema de la sobredosis. No obstante, en el caso de las dosis por defecto, sólo encontramos un importante efecto derivado de dicha dosis por defecto para el apixaban así que creo que el mensaje es, el apixaban sí es un fármaco bastante seguro. En el caso de aquellos pacientes que no cumplen los criterios de una menor dosis, creo que una dosis alta podría ser segura y eficaz y que si utilizamos una dosis bajas, quizá aumentemos el índice de ACV.”

Comentando el estudio para TCTMD, el Dr. Freek Verheugt (Hartcentrum OLVG, Ámsterdam, Países Bajos), coincidió en que con el apixaban, “una dosis menor resulta contraproducente: más ACV, pero eso no ayude con las hemorragias. Lo que podría decirse es que el apixaban es el único NOAC cuya dosis se administra correctamente, porque administrando la dosis estándar, tenemos muy pocos ACV y si administramos una dosis menor, eso no nos ayuda contra las hemorragias.”

En cuanto a por qué el dabigatran y el rivaroxaban no revelaron las mismas diferencias importantes que el apixaban, Yao sugirió que podría haber diferentes factores en juego para los distintos agentes. En el caso del dabigatran, los índices de ACV o embolismos sistémicos, así como los índices hemorrágicos, siguieron un patrón similar al descrito en pacientes tratados con apixaban, y la falta de cierta relevancia estadística podría deberse, únicamente, a un número bajo de pacientes. En EE.UU., advirtió Yao, los médicos no tienen acceso a la dosis más baja de 110-mg que se puso a prueba en el ensayo principal, la Administración norteamericana para el Control de Alimentos y Fármacos (FDA) aprobó, no exenta de cierta controversia, una dosis no probada de 75 mg para pacientes con una indicación renal. “Relativamente pocos pacientes recibieron esta dosis, posiblemente porque los médicos pensaron que la dosis de 75-mg no se había probado con las debidas garantías.”

Ésta es la teoría que avala Verheugt. Advirtió que una dosis por defecto, en EE.UU., “es una dosis muy por defecto debido a la dosis no testada de 75-mg,” lo que hace que los hallazgos del análisis de Yao “esté un poco sesgados” para el dabigatran.

En los pacientes tratados con rivaroxaban, Yao y sus colegas tenían una teoría distinta. Aunque la dosis renal tanto para apixaban como para dabigatran en EE.UU. es, exactamente, la mitad de la dosis estándar, la dosis renal para rivaroxaban es el 75% de la dosis estándar.

“En el caso del rivaroxaban, lo cierto es que vimos el mismo riesgo de sufrir ACV y hemorragias, así que una hipótesis que barajamos es que como la dosis baja de rivaroxaban que tenemos es el 75% de la dosis completa . . . quizá en el caso del rivaroxaban, esto no suponga una reducción de la dosis tan grande,” y, en consecuencia, no acarree tantos problemas cuando el fármaco se prescribe por exceso o por defecto.”

Otro trabajo llevado a cabo por investigadores de la Clínica Mayo, no obstante, ha revelado que el rivaroxaban en sus dosis estándar, aunque equivalente a otros NOAC en términos de eficacia, podría asociarse a más hemorragias.

Esto abre la posibilidad de que pudiera haber menos hemorragias con rivaroxaban si esta agente, como ocurre con los demás NOAC, estuviese disponible en una dosis al 50% de la dosis estándar. “La verdad es que no lo sabemos porque en el mundo real, vemos que el rivaroxaban se asocia a un mayor riesgo hemorrágico así que quizá un 50% de la dosis estándar sea una cantidad adecuada.” De hecho, Yao dijo que en Asia, entre el 80% y el 90% de los pacientes toman una dosis reducida de rivaroxaban, con independencia de cuál sea su función renal.

Verheugt estuvo de acuerdo, advirtiendo que “en el caso del rivaroxaban, las dosis que se prescribe por defecto no son perjudiciales ni tampoco son muy útiles, por lo que, quizá, las ‘dosis prescritas por defecto’ son las dosis correctas."

La llegada de los antídotos de los NOAC quizá ayude con, al menos, parte del mal uso que se hace de las dosis NOAC, advirtió Verheugt, si tenemos en cuenta que buena parte de las dosis por defecto son resultado de las preocupaciones que hay en torno al riesgo hemorrágico en pacientes ancianos y débiles. Por el momento, no obstante, el dabigatran es el único agente con un antídoto aprobado y, al menos en EE.UU., Verheugt cree que las dosis muy por defecto, que acarrean un mayor riesgo de sufrir ACV son una cuestión más importante que la de las dosis por defecto.