Las Variantes del Gen PCSK9 se asocian a Niveles Más Bajos de Colesterol LBD y a un Mayor Riesgo de Diabetes

Los datos de un extenso análisis genético sugieren que la reducción de los niveles de colesterol LBD (lipoproteínas de baja densidad) con los nuevos inhibidores del gen PCSK9 podrían acarrear un mayor riesgo de diabetes mellitus de nueva aparición, un efecto secundario, también, bien documentado con un tratamiento a base de estatinas.

Entre más de 550.000 sujetos recogidos de estudios de cohorte, ensayos controlados aleatorizados, estudios caso-control y consorcios genéticos, cuatro polimorfismos de nucleótido simple (PNS) en el gen PCSK9 o cerca de éste se asociaron a descensos en los niveles de colesterol LBD, a un mayor riesgo de diabetes y a niveles más altos de glucosa en ayunas, peso corporal e índice cintura-cadera.

“Del cociente exacto riesgos-beneficios del descenso de episodios de enfermedad cardiovascular y diabetes, no podemos hablar en este estudio,” tal y como aseguró el Dr. Michael Holmes (Imperial College, Londres, Inglaterra), uno de los investigadores, a TCTMD. “Esto tendrá que venir de ensayos clínicos en los que busquemos índices de episodios absolutos y en mucho más detalle. Lo que podemos decir es que existe una relación con la diabetes en este estudio genético y que los ensayos clínicos deberían monitorizarse con extremo cuidado en busca de cambios en la HbA1c, en la glucosa en ayunas y en la incidencia de diabetes.”

Este estudio se publicó en Internet el pasado 28 de noviembre de 2016 en The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Niveles Más Bajos de Colesterol LBD, Mayor Riesgo de Diabetes

En 2015, agencias reguladoras, incluida la Administración norteamericana para el Control de Alimentos y Fármacos (FDA) y la Comisión Europea aprobaron alirocumab (Praluent, Sanofi-Aventis/Regeneron) y evolocumab (Repatha, Amgen) para el manejo de pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar (HF) homocigota, HF heterocigota y enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica que necesitan reducir, más si cabe, sus niveles de colesterol LBD, aún a pesar del tratamiento con estatinas que reciben.

En comunicación con TCTMD, Holmes advirtió que las variantes genéticas codificantes de la HMG-CoA reductasa (HMGCR), la diana de las estatinas, confirman que existe una relación entre los niveles más bajos de colesterol LBD y un aumento de la hipoglucemia, el peso corporal y la diabetes. Además, otras variantes en un rango más amplio de genes han confirmado que existe una relación similar entre niveles más bajos de colesterol LBD y un mayor riesgo de diabetes.

Las evidencias que sugieren que cuando se reducen los niveles de colesterol LBD, aumenta el riesgo de diabetes son bastante sólidas, dijo Holmes.

“Las estatinas, que obviamente son beneficiosas para reducir la ocurrencia de episodios de enfermedad cardiovascular, se han asociado, en los ensayos clínicos y estudios genéticos, a un mayor riesgo de diabetes,” dijo. “La cuestión fue siempre si veríamos cosas parecidas con los nuevos inhibidores del gen PSCK9. Aunque, en la actualidad, hay ensayos clínicos fase III en marcha con inhibidores del gen PSCK9 que analizan los resultados cardiovasculares, solo hay datos limitados que analicen la diabetes.”

En su último análisis, un estudio de aleatorización mendeliana, los investigadores analizaron cuatro PNS en el gen PCSK9 gene asociados a los niveles de colesterol LBD y agruparon las variantes en una puntuación ponderada que utilizaron para calcular el efecto de la reducción de los niveles de colesterol LBD a través del gen PCSK9. El análisis es único en el sentido de que los investigadores están estudiando un gen que imita la inhibición farmacológica del PCSK9, dijo Holmes.

Los cuatro PNS se asociaron a descensos en los niveles de colesterol LBD que iban desde los 0.02 mmol/L hasta los 0.34 mmol/L por alelo reductor de los niveles de colesterol LBD (de 0.077 a 13.15 mg/dL). Empleando la puntuación genética ponderada, por cada mmol/L (38.67 mg/dL) reducido en los niveles de colesterol LBD se asociaba un aumento de 1.03 kg de peso corporal, un aumento de 0.006 en el índice cintura-cadera y un efecto neutro sobre el índice de masa corporal. Tanto los niveles de glucosa en plasma en ayunas como los niveles de HbA1c fueron más altos con el descenso de los niveles de colesterol LBD.

En líneas generales, cuando se utilizó la puntuación del gen PCSK9, por cada mmol/L reducido en los niveles de colesterol LBD se asociaba un aumento relativo del 29% en el riesgo de diabetes tipo 2 (CP-cociente de probabilidades 1.29; IC del 95% 1.11-1.50).

Valorando Riesgos y Beneficios

Si tenemos en cuenta la introducción de los inhibidores del gen PCSK9 en la práctica clínica y la ausencia de datos del punto final cardiovascular objetivo, los fármacos se aprobaron en base, solo, a la reducción de los niveles de colesterol LBD, Holmes dijo que no hay necesidad de esperar los ensayos fase III sobre morbilidad y mortalidad para valorar los posibles beneficios y perjuicios que acarrea el tratamiento. Los resultados del FOURIER, el estudio de resultados clínicos que está analizando el evolocumab en más de 27.000 pacientes, se esperan para principios de 2017, si bien los resultados del ODYSSEY, un ensayo de 18.000 pacientes a tratamiento con alirocumab, no llegarán hasta 2018.   

Cabe destacar que Holmes dijo que su estudio genético arroja luz sobre algo que médicos e investigadores deberían tener en cuenta, pero que esto no debe hacer que los pacientes interrumpan su tratamiento. La percepción pública ha maltratado en tiempos recientes el tratamiento con estatinas a la luz de las preocupaciones en torno a la diabetes y los efectos secundarios musculares. Para Holmes, estas preocupaciones se han sacado de contexto.

“Se ha puesto mucho énfasis en la diabetes y supongo que, de algún modo, este estudio viene a echar más leña al fuego, pero el problema es que el beneficio cardiovascular derivado de reducir los niveles de colesterol LBD es mucho mayor que cualquier pequeño aumento del riesgo de diabetes,” dijo Holmes a TCTMD. “Las estatinas son beneficiosas para pacientes con diabetes. Esto no pretende informar ni preocupar a los pacientes que toman inhibidores del gen PCSK9, más bien nos plantea la duda de si esto es algo que debiera de preocuparnos. Y si lo es, ¿hay algo que podamos hacer como, por ejemplo, cambiar nuestros hábitos de vida mejorando nuestra dieta, llevando una vida activa y reduciendo nuestro índice de mas corporal para compensar el riesgo?”