Un Estudio Farmacocinético Confirma Preocupantes Efectos de la Morfina sobre Ticagrelor

La problemática interacción entre la morfina y fármacos antiplaquetarios orales en pacientes víctimas de IAM está un poquito más clara tras los resultados de un pequeño estudio que demuestra que la morfina no solo reduce la exposición total al ticagrelor sino que retrasa la absorción de éste.

Los hallazgos del ensayo de un único centro doble ciego IMPRESSION son los primeros en demostrar el efecto farmacocinético de la morfina sobre la acción antiplaquetaria de ticagrelor en un estudio aleatorizado y controlado por placebo, advierten investigadores dirigidos por los Dres. Jacek Kubica y Piotr  Adamski, ambos de la Universidad Nicolás Copérnico (Bydgoszcz, Polonia).

“Los resultados del estudio IMPRESSION revelan que en pacientes víctimas de infartos de miocardio, la morfina no solo duplica el tiempo que transcurre desde la dosis de carga hasta la concentración máxima de ticagrelor … sino que también acarrea un descenso de la concentración máxima de ticagrelor, su exposición total así como la exposición total a su metabolito activo en casi la tercera parte,” dijo Adamski a TCTMD. “Esperamos que la reactividad plaquetaria al tratamiento más alta observada en el brazo a tratamiento con morfina frente al brazo tratado con placebo de nuestro estudio sea un resultado directo de menores concentraciones de ticagrelor y de su metabolito activo.”

De manera crucial, añadió, “todo esto ocurre durante la fase más aguda del infarto de miocardio exponiendo al paciente a una posible amenaza de sufrir complicaciones trombóticas.”

IMPRESSION se publicó en Internet el pasado 21 de octubre de 2015 en el European Heart Journal.

Menos Exposición a Ticagrelor y a Su Metabolito

Los primeros estudios han documentado un efecto farmacodinámico de la morfina sobre otros inhibidores del receptor oral P2Y12. Parodi et al, por ejemplo, revelaron utilizando pruebas de la función plaquetaria que la entrada en acción tanto de clopidogrel como de prasugrel se vio retardada en pacientes víctimas de STEMI (infarto de miocardio con elevación del segmento ST) tratados, también, con morfina. Otros registros y ensayos han revelado, a pesar de los análisis post-hoc, que los resultados clínicos adversos son mayores en pacientes víctimas de IAM tratados con morfina, si bien el éxito de la reperfusión coronaria se ve reducido.

En el presente estudio, los investigadores aleatorizaron a 70 pacientes a que recibieran 5 mg de morfina o placebo, seguido, en ambos casos, por 180 mg de ticagrelor. Se utilizó una cromatografía de líquidos-espectrometría de masa (CL-EM) para calcular la farmacocinética, aunque se utilizaron 3 pruebas diferentes de la función plaquetaria para valorar los efectos antiplaquetarios de ticagrelor.

En los pacientes tratados con morfina, tanto la exposición total al ticagrelor como la exposición a su metabolito activo (AR-C124910XX) se vieron reducidas en un 36% y 37%, respectivamente (P = .003 y .008). Además, el tiempo transcurrido hasta la concentración máxima de plasma se duplicó en el grupo a tratamiento con morfina a las 4 horas frente a las 2 horas (P = .004). Todas las 3 pruebas de la función plaquetaria revelaron un efecto antiplaquetario más potente entre aquellos pacientes que recibieron placebo así como una mayor prevalencia de reactividad plaquetaria alta en los pacientes tratados con morfina.

Comentando el estudio para TCTMD, el Dr. Dominick Angiolillo, de la Facultad de Medicina- Jacksonville de la Universidad de Florida, señaló que la información farmacocinética es una pieza clave del puzle porque documenta, específicamente, los niveles circulantes tanto de ticagrelor como de su metabolito activo.

Este análisis, dijo, “viene a sumarse a anteriores estudios que confirman que esta interacción es real. Pero luego nos lleva a preguntarnos qué estamos haciendo en la práctica clínica.

El Uso de Morfina es un ‘Arma de Doble Filo’

“Por otro lado, sobre todo en pacientes víctimas de IAM, tenemos directrices que indican que deberíamos de utilizar morfina para aliviar el dolor. Cabe preguntarse si sería poco ético no administrarla,” continuo Angiolillo. “Al mismo tiempo, estamos identificando cuál es el problema: la morfina está interfiriendo con los efectos de una medicación clave para el manejo de estos pacientes. Es un arma de doble filo.”

De hecho, un editorial acompañante señala que la morfina podría tener beneficios fisiológicos no tenidos en cuenta, todavía, en este ámbito. “Además de aliviar el dolor, la administración de morfina se asocia a un descenso de la actividad simpática lo cual podría tener efectos beneficiosos,” tal y como aseguran los Dres. Dan Atar y Stefan Agewall, ambos del Hospital Universitario Ullevål con sede en Oslo.

Adamski subrayó que el IMPRESSION no está dotado de las herramientas estadísticas necesarias para abordar los resultados clínicos, si bien sus hallazgos “justifican una rápida investigación en ensayos aleatorizados dotados de las herramientas estadísticas necesarias en el ámbito de los infartos de miocardio.” Aunque el caso contra el uso concomitante de morfina en el manejo de los cuadros de IAM va tomando cuerpo, “evitar de forma rutinaria dicho uso no puede recomendarse hasta que se completen estos ensayos.”

No obstante, tanto Adamski como Angiolillo sugirieron ideas similares para superar el problema. Los fármacos intravenosos, ya sean los inhibidores del receptor de glucoproteína IIb/IIIa o el recientemente aprobado inhibidor IV del receptor P2Y12, cangrelor, son otra opción. Otras estrategias incluyen aplastar los comprimidos de ticagrelor, utilizar un agente procinético como la metoclopramida a fin de acelerar la absorción gastrointestinal de ticagrelor o sustituir la morfina por el analgésico de acción corta alfetanil.

Apuntando a que la morfina parece interactuar con todos los inhibidores orales del P2Y12, Angiolillo predijo que cangrelor será diferente porque no depende de la absorción gastrointestinal, aunque esto todavía está por confirmar en estudios que se están realizando en la actualidad. En cualquier caso, los cardiólogos intervencionistas deberían de tener esta cuestión en su punto de mira, dijo, “yo creo que cuanto más conscientes sean, más preparados estarán…Cuando miramos los datos, podemos ver una interacción fármaco-fármaco sumamente convincente, limitada en el tiempo y dentro de las primeras horas (primeras horas post-IM que son muy importantes), razón por la cual contar con una cobertura antiplaquetaria de confianza es muy útil.”

Fuentes:
1. Kubica J, Adamski P, Ostrowska M, et al. Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled IMPRESSION trial. Eur Heart J. 2015;Epub ahead of print.
2. Atar D, Agewal S. Morphine in myocardial infarction: balancing on the tight rope. Eur Heart J. 2015;Epub ahead of prin. 

Declaraciones:

• El estudio IMPRESSION viene avalado por la Facultad de Medicina de la Universidad Nicolás Copérnico.
• Kubica dijo habre recibido honorarios como conferenciante de AstraZeneca. Adamski no declaró conflicto de interés alguno. Las declaraciones de otros autores aparecen en el estudio. Angiolillo dijo haber recibido honorarios como consultor de Abbott Vascular, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Merck, PLx Pharma, Sanofi y The Medicines Company.

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