PCSK9的变体与低LDL胆固醇和糖尿病风险增加相关

来自大型遗传分析的数据表明，使用新的PCSK9抑制剂降低LDL胆固醇可能导致新发糖尿病的风险增加，这是一种副作用，其也见于他汀类药物治疗当中。

在队列研究、随机对照试验、病例对照研究和遗传联盟中汇集的超过55万个人中，在PCSK9中或附近的四个单核苷酸多态性（SNP）与LDL胆固醇水平的降低和糖尿病的风险增加，以及空腹血糖水平、体重和腰臀比升高相关。

“关于心血管疾病事件减少和糖尿病的确切风险与益处，我们不能在这项研究中阐明这一点，”研究者之一的Michael Holmes，MD（英国伦敦帝国学院）告诉TCTMD。“这些需要临床试验来更进一步阐明绝对事件率。我们可以说，遗传研究揭示了糖尿病的关联，临床试验应该非常仔细地监测HbA1c、空腹血糖和糖尿病发病率的变化。

该研究于2016年11月28日在《柳叶刀糖尿病与内分泌学杂志》上发表。

降低LDL胆固醇、增加糖尿病风险

2015年，包括美国食品和药物管理局和欧洲委员会在内的监管机构批准了alirocumab（Praluent，Sanofi-Aventis/Regeneron）和evolocumab（Repatha，Amgen），用于身患纯合子家族性高胆固醇血症（FH）和临床动脉粥样硬化性心血管疾病并且需要在最大耐受性他汀类药物之余额外降低LDL胆固醇的成年患者。 

Holmes向TCTMD指出，编码HMG-CoA还原酶（HMGCR）（他汀类药物的靶点）的遗传变异体显示出低LDL胆固醇水平与低血糖、体重和糖尿病的增加之间的关联。此外，在更宽范围的基因中的其他变体已经显示在降低的LDL胆固醇水平和增加的糖尿病风险之间的类似的关联。

有证据表明，当低密度脂蛋白胆固醇降低时，糖尿病的风险增加相当强劲，Holmes说。   

“他汀类药物明显有利于心血管疾病[事件]减少，并已经在临床试验和遗传研究中证实与糖尿病风险增加相关，”他说。“问题始终是我们是否会在新的PSCK9抑制剂当中看到类似的现象。虽然目前正在进行针对PCSK9抑制剂的III期临床试验研究了心血管结局，但其只提供了有限的数据来研究糖尿病。”

在最新的孟德尔随机研究中，研究人员分析了与LDL胆固醇水平相关的PCSK9基因中的四个SNP，并将变体分组为用于计算通过PCSK9基因的LDL降低的影响的加权评分。分析的独特之处在于研究人员正在研究一种模拟PCSK9的药理学抑制的基因，Holmes 说。

四个SNP与LDL胆固醇的降低相关，范围从0.02mmol/L至0.34mmol/L每个LDL胆固醇降低等位基因（从0.077至13.15mg/dL）。使用加权基因得分，LDL胆固醇中的每1mmol/L（38.67mg/dL）的减少与体重增加1.03kg、腰臀比增加0.006相关，对体重指数的影响为中性。空腹血浆葡萄糖和HbA1c水平随着LDL胆固醇的降低而升高。

总体而言，当使用PCSK9基因评分时，LDL胆固醇的每1 mmol/L降低与2型糖尿病风险相对增加29％相关（OR 1.29; 95％CI 1.11-1.50）。

评估风险和利益

考虑到PCSK9抑制剂在临床实践中的引入以及缺乏硬的心血管终点数据（基于单独的LDL-胆固醇降低而被批准的药物），Holmes说，有必要等待III期发病率和死亡率试验以评估潜在的好处和治疗的危害。在27,000多名患者中测试evolocumab的临床结果研究FOURIER的结果预计将在2017年初发表，而18,000名患者的alirocumab试验的ODYSSEY的结果则预期在2018年发表。  

重要的是，Holmes说他们的遗传研究突出了医生和研究人员应该注意的事情，但这不应该阻止患者服用他们的药物。由于对糖尿病以及与肌肉相关的不良反应的担忧，近年来对他汀类药物治疗的公众看法受到了打击。对Holmes来说，这些担忧有点过分甚嚣尘上。

Holmes告诉TCTMD：“对糖尿病有很多过分的关注，我想在某种程度上，这项研究会有所帮助，但问题是低密度脂蛋白降低的心血管益处远远大于任何小的糖尿病风险增加。”“他汀类药物对糖尿病患者有益。这个研究的意义不是建议或劝阻患者服用PCSK9抑制剂，而是询问是否这是我们应该关心的事情。如果是这样的话，我们能做什么来抵消这种风险呢？例如改善生活方式、改善饮食、体力活动、降低体重指数？”