药代动力学研究确认了吗啡对替卡格雷的负面影响

一项小规模研究表明吗啡会降低替卡格雷的总浓度并延迟其吸收，从而进一步揭示了急性心肌梗死患者中吗啡和口服抗血小板药物之间的相互作用问题。

哥白尼大学（波兰比得哥什）的 Jacek Kubica MD 和 Piotr Adamski, MD 带领的研究人员称，这项单中心双盲 IMPRESSION 试验是首次证明吗啡对替卡格雷抗血小板作用的药代动力学影响的随机安慰剂对照研究。

Adamski 告诉 TCTMD：“IMPRESSION 的研究表明，在心肌梗死患者中，吗啡不仅会令替卡格雷从负荷剂量达到最大浓度的时间增加一倍…而且还会使替卡格雷最大浓度和总暴露量，及其活性代谢物的总暴露量降低大约三分之一。我们预计，研究中吗啡组的治疗后血小板反应高于对照组是替卡格雷及其活性代谢产物浓度降低的直接结果。”

他补充说，最重要的是，“这些全都发生在心梗的最急性期，导致患者可能产生血栓并发症的风险。”

IMPRESSION 于 2015 年 10 月 21 日发表于《欧洲心脏杂志》在线版。

替卡格雷及其代谢产物暴露量下降

早先的研究已经证明吗啡对其他口服 P2Y12 受体抑制剂存在药效学效应。例如 Parodi 等人通过血小板功能测定法表明在用吗啡治疗的 STEMI 患者中，氯吡格雷和普拉格雷的起效时间均被推迟。其他登记研究和试验结果显示（虽然为事后分析）吗啡治疗的急性心梗患者中不良临床结局率较高，而成功冠脉再灌注率降低。

在本次研究中，研究人员将 70 例患者随机分组，分别接受 5 毫克的吗啡或安慰剂，之后接受 180 毫克替卡格雷。研究人员采用液相色谱串联质谱法来测定药物动力学，并用多达 3 种不同的血小板功能试验来评估替卡格雷的抗血小板作用。

在吗啡治疗的患者中，替卡格雷总暴露量及其活性代谢物 (AR-C124910XX) 的暴露量分别减少了 36% 和 37%（P = .003 和 .008）。此外，吗啡组到达最大血浆浓度的时间比对照组的 2 个小时多一倍，为 4 个小时 (P = .004)。3 种血小板功能检查均显示安慰剂组患者的抗血小板作用更强，吗啡治疗组的高血小板反应性比例更高。

佛罗里达大学杰克逊维尔医学院的 Dominick Angiolillo, MD 在谈到该研究时对 TCTMD 表示，药代动力学信息是解决难题的关键部分，因为它专门反映了替卡格雷及其代谢产物的循环水平。

他认为本次分析：“进一步支持了之前的研究研究，即这种相互作用是真实存在的。但它随之也引出了一个问题：我们在临床实践中到底做什么？”

吗啡是‘双刃剑’

Angiolillo 继续表示：“一方面，特别是在急性心肌梗死患者中，指南指示我们应该使用吗啡来减轻患者疼痛。有人也会质疑，不使用吗啡会不会违反道德。同时，我们也发现了一个问题：[吗啡] 会干扰药物对这些患者的关键治疗效果。这是一把双刃剑。”

事实上，随后的评论中指出，这种情形中吗啡可能还有其他生理上的益处没有被考虑到。奥斯陆大学医院的 Dan Atar, MD 和 Stefan Agewall, MD 表示：“除了缓解疼痛以外，吗啡还与降低交感神经活性有关，这也可能发挥有益作用。”

Adamski 强调 IMPRESSION 的效力不足以解释临床结局的原因，不过其发现仍然“敦促我们尽快对心梗患者展开具有证据效力的临床随机研究。”虽然反对急性心肌梗死病例合并使用吗啡的论调逐渐增多，他仍称：“在这样的试验完成之前，都不应建议取消吗啡的常规使用。”

针对如何克服这一问题，Adamski 和 Angiolillo 都提出了自己的见解。静射药物，例如糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂或最近批准的 IV P2Y12 受体抑制剂坎格雷洛都可以考虑。其他策略包括替卡格雷片粉碎剂、使用胃复安等促动力剂加速替卡格雷的胃肠道吸收，或者用短效镇痛剂阿芬太尼代替吗啡等。

Angiolillo 指出吗啡似乎与所有口服 P2Y12 抑制剂都存在相互作用，并预测坎格雷洛的情况将有所不同，因为它不依赖于胃肠道吸收，不过这仍需要通过正在进行的研究来证实。无论如何，介入心脏病医生都应该对这个问题提高意识。它表示：“我认为他们的意识有所提高之后，会对这个问题更加关注。...从数据来看，这种药物相互作用非常有说服力—它的持续时间有限，仅限在头几个小时里，但是心梗后的头几个小时是非常重要的，所以采用更可靠的抗血小板策略用处将非常大。”

 

---

来源：
1.Kubica J, Adamski P, Ostrowska M, et al.Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled IMPRESSION trial.Eur Heart J.2015;Epub ahead of print.
2.Atar D, Agewal S. Morphine in myocardial infarction: balancing on the tight rope.Eur Heart J.2015;Epub ahead of print.

披露：

• IMPRESSION 研究获得哥白尼大学 Collegium Medicum 的支持
• Kubica 自述获得 AstraZeneca 提供的咨询费。Adamski 未作披露。其他作者的披露列在研究的发表文章中。Angiolillo 披露获得 Abbott Vascular、AstraZeneca、Daiichi-Sankyo、Eli Lilly、Merck、PLx Pharma、Sanofi 和 The Medicines Company 提供的咨询费或报酬。

相关报道：

• Experts Debate Optimal Pharmacologic Approach for STEMI Patients
• Morphine May Impede Platelet Inhibition in STEMI Patients
• Prasugrel, Ticagrelor Show Delayed Action in STEMI Patients